Seguridad de linaclotide en los trastornos funcionales intestinales
Introducción
| Definiciones: Los trastornos funcionales intestinales son el síndrome de intestino irritable con constipación (SII-C) y la constipación idiopática crónica (CIC). Se caracterizan por síntomas intestinales como movimientos intestinales infrecuentes, esfuerzo, dificultad para pasar la materia fecal, evacuación incompleta y síntomas abdominales –como dolor y malestar abdominal– y la distensión abdominal. Hay superposición entre ambos trastornos y transición entre ellos. |
La linaclotida es un agonista de la guanilato ciclasa C (GC-C), que actúa localmente en el tracto gastrointestinal al unirse y activar a la GC-C que se localiza en la superficie luminal del epitelio intestinal.
Su activación provoca un incremento en las concentraciones intracelulares y extracelulares de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), lo cual provoca el estímulo en la secreción de cloruro y bicarbonato en la luz intestinal y la consiguiente aceleración en el tránsito intestinal y el incremento en el líquido intestinal.
Fue aprobada en Norteamérica y Japón para el tratamiento de los adultos con SII-C y CIC, y en China, Europa, Hong Kong y Macau para el SII-C. Este agente demostró su eficacia en diversos síntomas intestinales de ambos trastornos intestinales funcionales, como la frecuencia y consistencia de la materia fecal, la evacuación completa y el esfuerzo y de síntomas abdominales –como dolor y malestar abdominal– y la distensión abdominal.
En modelos animales se demostró que la mejoría en el dolor abdominal se debe al incremento en el GMPc extracelular que reduce la actividad nerviosa dolorosa.
En 2 ensayos de gran tamaño, de fase III, a doble ciego, aleatorizados y controlados se demostró la eficacia y seguridad de la linaclotida en dosis de 290 µg en el SII-C, que llevó a la aprobación del fármaco por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense.
En otros 2 estudios aleatorizados y controlados, de gran tamaño, de fase III, la linaclotida en dosis de 145 a 290 µg demostró su eficacia y seguridad en el CIC, pero solo se aprobó la dosis de 145 µg.
En otras 2 investigaciones de fase III, aleatorizadas y controladas, se demostró la eficacia y seguridad de la dosis de linaclotida de 145 µg en el CIC, y de una dosis inferior de 72 µg.
Los autores realizaron un análisis de los datos agrupados de estos 6 estudios aleatorizados y controlados de fase III y de 2 ensayos de fase III de tipo abierto realizados en los EE.UU. y Canadá sobre linaclotida.
Pacientes y métodos
El análisis agrupó los datos de seguridad de 6 ensayos aleatorizados y controlados de fase III y dos de fase III de tipo abierto a largo plazo sobre linaclotida, realizados en los EE.UU. y Canadá.
Estos ensayos comprendieron pacientes de 18 años o más que cumplieron con los criterios de Roma II modificados para SII-C o CIC y recibieron la medicación en estudio 1 vez por día por 12 o 26 semanas.
En los ensayos a largo plazo todos los pacientes recibieron linaclotida en dosis de 290 µg de modo abierto y, en caso de intolerancia, la dosis se redujo a 145 µg y el seguimiento se extendió por 78 semanas más. En los ensayos de fase III los participantes cumplieron los criterios de Roma II o Roma III para SII-C o CIC, respectivamente.
Se recabó información acerca de los efectos adversos en cada visita de seguimiento y los investigadores los calificaron según su gravedad (leve, moderada o grave) y su relación con el tratamiento (no relacionado, improbable, posible, probable, definitiva; los 3 últimos se consideraron en el análisis actual).
Al inicio y a intervalos predeterminados se recolectaron muestras de sangre y orina para determinaciones de laboratorio. Además, se evaluaron los signos vitales y el peso, y se efectuaron electrocardiogramas (ECG).
El análisis de población comprendió a todos los pacientes que recibieron más de una dosis de la medicación en estudio. Los resultados agrupados de los ensayos incluidos se presentaron por tratamiento, por indicación y globales. Los datos también se analizaron para identificar diferencias potenciales en cuanto a la edad, el sexo o la raza.
Resultados
En total, 4584 pacientes se incluyeron en los ensayos aleatorizados y controlados (1792 asignados a placebo y 2792 a linaclotida).
En los estudios aleatorizados y controlados de fase III y en los a largo plazo combinados, 3853 participantes recibieron una dosis o más de linaclotida, 3321 (86.2%) recibieron linaclotida por 60 días o más, 1853 (48.1%) por 180 días o más y 1506 (39.1%) por más de 360 días.
La exposición global a linaclotida, tanto en los ensayos aleatorizados y controlados como en aquellos a largo plazo fue de 3018.2 pacientes/año en el análisis conjunto, mientras que la exposición a placebo en los estudios controlados por placebo agrupados fue de 468.4 pacientes/año.
Comentarios
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