Riesgos del uso de valproato durante el embarazo

Introducción y objetivos

El valproato de sodio, el ácido valproico y otras formulaciones están aprobados para el manejo del trastorno bipolar, la manía, la migraña y los trastornos convulsivos; sin embargo, también es utilizado sin respaldo científico en una variedad de condiciones que incluyen la disquinesia tardía, la dependencia alcohólica, los síntomas psicológicos y del comportamiento en la demencia, la agresión como síntoma, el dolor neuropático y los vómitos cíclicos.

Estudios observacionales han revelado que la exposición gestacional al valproato está asociada a un alto riesgo de resultados adversos neuropsicológicos y del neurodesarrollo en la infancia; entre ellos, retraso cognitivo, del lenguaje y psicomotor y probablemente un mayor riesgo de autismo.

Este fármaco es significativamente más teratogénico que muchas otras drogas antiepilépticas (DAE) y, probablemente, sea la droga más teratogénica de todos los medicamentos neuropsiquiátricos.

A pesar de existir evidencia suficiente que documenta sus riesgos, el valproato continúa siendo prescripto a un gran número de mujeres en edad fértil. Por este motivo, muchos entes regulatorios se han expresado al respecto y han desalentado, o incluso prohibido, su uso durante la gestación y en mujeres en edad fértil a menos que no existan alternativas satisfactorias o que se implemente un programa seguro de prevención del embarazo.

El objetivo del presente artículo fue sintetizar los datos recientemente publicados que ilustran el riesgo generado por la exposición al valproato durante el embarazo, así como presentar las respuestas regulatorias recientes asociadas con el reconocimiento del riesgo.

Resultados

> Teratogenicidad morfológica asociada con la exposición gestacional al valproato

La teratogenicidad de valproato ha sido reconocida por décadas. Una revisión sistemática y metanálisis de datos observacionales sobre malformaciones en la descendencia de madres con epilepsia que han recibido monoterapia con DAE durante el embarazo, encontró un riesgo 5 veces mayor de malformaciones congénitas en los niños expuestos in utero a valproato (n = 467) en relación a los niños de madres sin epilepsia (n = 1936) (RR: 5.69; IC 95%: 3.33 a 9.73). Este riesgo fue mayor con valproato que con otras DAE como carbamacepina (RR: 2.01), fenobarbital (RR: 2.84), fenitoina (RR: 2.38) y topiramato (RR: 3.69).

Esta investigación observó, además, un riesgo triplicado de malformaciones (RR: 3.13; IC 95%: 2.16 a 4.54) con valproato en niños expuestos in utero (n = 1923) en comparación con los niños de madres con epilepsia no tratada (n = 1259) y este riesgo fue mayor que con otras DAE como carbamacepina (RR: 1.50) y fenitoina (RR: 2.40).

Asimismo, valproato se asoció a un riesgo de malformaciones significativamente mayor en comparación directa con otras DAE como carbamacepina (RR: 2.44), gabapentina (RR: 6.21), levetiracetam (RR: 5.82), lamotrigina (RR: 3.56), topiramato (RR: 2.35), oxcarbacepina (RR: 3.71), fenobarbitona (RR: 1.59), fenitoína (RR: 2.00) y zonisamida (RR: 17.13).

El riesgo absoluto de malformaciones generado por valproato fue de 10.93% (IC 95%: 8.91 a 13.3). Se asoció significativamente a malformaciones cardíacas, orofaciales o creaneofaciales, esqueléticas o de los miembros y a defectos del tubo neural. Este riesgo es dosis dependiente.

> Riesgos en el desarrollo posnatal asociados a la exposición gestacional a valproato

En muchas ocasiones, la exposición in utero a valproato genera consecuencias perceptibles recién en la infancia temprana. Una revisión sistemática de estudios de cohortes (n = 5100) notó que valproato fue la única DAE que se asoció significativamente tanto con retraso cognitivo (OR: 7.40; Intervalo Creíble (CrI) 97%: 3.00 a 18.46) como con retraso en el lenguaje (OR: 7.95; CrI 95%: 1.50 a 49.13). Además, este fármaco se asoció a retraso psicomotor (OR: 4.16; CrI 95%: 2.04 a 8.75) y a autismo/dispraxia (OR: 17.29; CrI 95%: 2.40 a 217.60).

Las politerapias con DAE que incluyeron valproato se asociaron a mayores riesgos en el desarrollo. Contrariamente, las DAE no se relacionaron con discapacidad social ni con TDAH (trastorno por déficit de atención e hiperactividad).

Las mujeres que han utilizado valproato durante el embarazo probablemente también lo necesiten durante la lactancia; sin embargo, la exposición en este periodo probablemente sea muy pequeña y de poca relevancia clínica en relación con los efectos sobre el neurodesarrollo.

> Resultados perinatales en mujeres con epilepsia

Un estudio de cohortes (n = 1 424 279 embarazos) analizó los resultados perinatales, por un lado, de mujeres con epilepsia (n = 3585) en comparación con mujeres sin epilepsia (n = 869 947) y, por otro, de mujeres con epilepsia que recibían DAE (n = 926) en comparación con mujeres con epilepsia que no las recibían (n = 1015).

Las mujeres con epilepsia presentaron mayor riesgo de padecer un amplio número de complicaciones durante el embarazo y el parto (preeclampsia, desprendimiento prematuro de placenta, infección, necesidad de inducción del parto y cesáreas electivas o de emergencia) y su descendencia de sufrir más resultados adversos neonatales (parto prematuro, pequeño para la edad gestacional, mortinato, infección neonatal, malformaciones congénitas, síndrome de distrés respiratorio y asfixia neonatal, puntaje de Apgar bajo e hipoglucemia neonatal).

Luego de ajustar por variables de confusión, como la edad materna, el tabaquismo, la presencia de hipertensión, diabetes o trastornos psiquiátricos, entre otros, se observó que el uso de DAE durante el embarazo en mujeres con epilepsia continuó asociándose significativamente solo con un mayor riesgo de inducción del parto.

Por lo tanto, según esta investigación, las DAE no parecen aumentar significativamente la mayoría de los riesgos y, aparentemente, el responsable de los efectos adversos fue el trastorno subyacente, la epilepsia, más que los fármacos.