Efectos del pinzamiento tardío del cordón umbilical

Introducción

El pinzamiento tardío del cordón umbilical (PTC) al nacimiento apoya la transferencia de sangre de la placenta al recién nacido, lo que resulta en un aumento del 30% en el volumen de sangre y un aumento del 50% en el volumen de eritrocitos ricos en hierro.^1,2

La ferritina, la principal proteína de almacenamiento de hierro en el cuerpo, se incrementa después del PTC hasta los 6 meses de edad,³ mientras que el pinzamiento inmediato del cordón umbilical (PIC) disminuye las reservas tempranas de hierro^4-11 y puede contribuir a la deficiencia de hierro (DH) en la infancia.¹² La DH infantil puede afectar adversamente el desarrollo cognitivo, motor, socioemocional y conductual.^13-18

Los eritrocitos del PTC pueden proporcionar una dotación de hierro temprana crítica para los oligodendrocitos, las células más activas metabólicamente en el cerebro. Estas células productoras de mielina son sensibles a la privación de hierro, ya que los oligodendrocitos requieren hierro para su maduración y función.^19-24 El hierro es transportado fácilmente a través de la barrera hematoencefálica, según requerimiento, a través del proceso de endocitosis por transferrina.²⁰

Los estudios en animales relacionan claramente la hipomielinización con la DH y el deterioro del neurodesarrollo,¹⁵ y la mielinización anormal se asocia con una variedad de trastornos del desarrollo infantil, incluyendo la dislexia y los trastornos del espectro autista.^25-27

En función de la importancia de la disponibilidad de hierro para los oligodendrocitos para formar mielina, los autores investigaron los efectos potenciales del momento del clampeo del cordón umbilical (PTC vs. PIC) en la maduración de la mielina.

Emplearon una nueva técnica de neuroimagen no invasiva denominada mcDESPOT (observación de pulso de equilibrio único de T1 y T2 controlado por multicomponentes) para cuantificar la fracción de volumen de agua de mielina (FVm), una medida sustituta del contenido de mielina^28-30 que se ha utilizado previamente para caracterizar los patrones normativos de mielinización en lactantes sanos,^31,32 e investigar las relaciones entre el contenido de mielina y la evolución de la función cerebral y las habilidades cognitivas.^33,34

Los autores plantearon la hipótesis de que los lactantes nacidos a término expuestos a transfusión placentaria vía PTC (u ordeñe del cordón) tendrían mayores reservas de hierro y una mayor formación de mielina mostrando un aumento del contenido de mielina a los 4 meses de edad en comparación con los lactantes expuestos a PIT.

El enrolamiento para este ensayo controlado aleatorio (ECA) se realizó de julio de 2012 a noviembre de 2015 (ClinicalTrials.gov: NCT01620008), y el seguimiento correspondiente a los 4 meses de edad de noviembre de 2012 a marzo de 2016.

El estudio se llevó a cabo en el Hospital de Mujeres y Lactantes de Rhode Island y la Universidad de Brown (Providence, Rhode Island) después de la aprobación por las juntas de revisión institucional del Hospital de Mujeres y Lactantes, la Universidad de Rhode Island y la Universidad de Brown.

Los resultados de los datos al nacimiento y a los 2 días fueron publicados previamente.³⁵ Se completaron evaluaciones a los 12 meses de edad en noviembre de 2016 y evaluaciones a los 24 meses en diciembre de 2017.

> Intervención, aleatorización y cegamiento

Los métodos de enrolamiento y aleatorización para este estudio se describieron previamente.³⁵ Se obtuvo el consentimiento informado de mujeres embarazadas sanas, a término, que se enrolaron prenatalmente.

Justo antes del nacimiento, se utilizó aleatorización estratificada bloqueada (en sobres secuenciados y sellados) para asignar las mujeres a PTC (> 5 minutos) o PIC (<20 segundos).

El ordeñe del cordón (5 veces) fue el sustituto del PTC en la cesárea o cuando el profesional no pudo retrasarlo. El volumen de sangre placentaria residual (VSPR), la sangre remanente en la placenta después del nacimiento, se obtuvo por drenaje.³⁵ El cegamiento de los asistentes de investigación en el nacimiento del bebé no fue posible debido a la naturaleza de la intervención.

Sin embargo, la asignación de grupo no fue revelada al pediatra, al personal de laboratorio o al personal a cargo de la resonancia magnética (RM) y de las pruebas de desarrollo. Todo el personal del estudio excepto los asistentes de investigación desconocían la asignación de la aleatorización.

> Seguimiento de los participantes

Hubo 4 puntos separados de recolección de datos para los sujetos a los 4 meses de edad: control de niño sano, extracción de sangre para evaluar índices hemáticos (incluida la ferritina), RM y pruebas de neurodesarrollo. Para apoyar la retención, los asistentes y la enfermera principal de investigación mantuvieron el contacto con los participantes.

Los asistentes de investigación asistieron a las consultas pediátricas de los lactantes sanos a los 4 meses de edad y recolectaron datos de crecimiento y salud. Dentro de la semana de la extracción de sangre, se completaron las imágenes por RM (limitadas a los 140 días de vida para los análisis a los 4 meses). Las pruebas de neurodesarrollo se completaron dentro de la semana de una RM exitosa.

A los 4 meses, se tomó una muestra de sangre capilar de talón para un recuento sanguíneo completo e índices de hierro incluyendo ferritina, transferrina, receptor de transferrina soluble y proteína C reactiva. Las muestras fueron recolectadas por una enfermera pediátrica en el hogar o por un técnico de laboratorio en el laboratorio del hospital.

Los lactantes se sometieron a RM durante el sueño natural sin sedación, ya sea a la siesta o a la hora de acostarse, en un escáner Siemens TimTrio 3 Tesla (Siemens Healthineers Headquarters, Erlangen, Alemania). Las medidas del contenido de mielina cerebral, según lo medido por FVm, se obtuvieron de los participantes de 4 meses de edad utilizando la técnica de resonancia magnética mcDESPOT y siguiendo las guías descriptas anteriormente para neuroimágenes infantiles.³⁶

Notablemente, esta técnica se ha utilizado ampliamente para estudiar los patrones de mielinización en el período de lactancia y la primera infancia.^31-33,37,38

Dentro de los 7 días de una RM exitosa, cada niño fue evaluado con las Escalas de Aprendizaje Temprano Mullen, una herramienta estandarizada y de norma poblacional para evaluar el control motor fino y grueso, la recepción visual y el lenguaje expresivo y receptivo para niños de hasta 5 años y 9 meses de edad.³⁹

Además de los puntajes individuales de dominio normalizados por edad, hay 3 puntajes compuestos de Mullen que reflejan la capacidad cognitiva general (aprendizaje temprano compuesto), así como cocientes de desarrollo verbal y no verbal.

Cada una de estas puntuaciones compuestas se expresa como una puntuación estándar con una media de 100 y un DE de 15. Además, se pidió a las madres que completaran la Escala de Depresión Postnatal Edimburgo en la visita de enrolamiento y a los 4 meses después del nacimiento, así como el Índice de Estrés Parental a los 4 meses de edad.

> Tamaño de la muestra

Los tamaños de efecto basados en datos de estudios previos sobre los niveles de ferritina después del PTC sugieren que sin tamaños de muestra ajustados de 30 por grupo se obtendría más del 80% de potencia a un alfa de 0,05 para detectar diferencias en los niveles de ferritina entre los 2 grupos.^3,5,6

La reducción sustancial de la varianza (al menos 50%) podría lograrse controlando las covariables de referencia, como la edad, la edad gestacional y el peso al nacer, según lo planeado. No existen datos previos para los efectos del tiempo de clampeo del cordón umbilical en la FVm. Deoni y col. informaron que el DE de las estimaciones de FVm en la sustancia blanca es del 5% en niños sanos.⁴⁰

Para medir confiablemente una diferencia de FVm del 5% entre los grupos control y experimental utilizando una prueba t de 2 muestras (alfa = 0,05, potencia = 0,80), se requirieron 16 observaciones por grupo.

> Análisis estadístico

Los análisis de datos incluyeron pruebas de X² de Pearson de 2 caras, pruebas t de 2 muestras, y pruebas de suma de rango de Wilcoxon para variables de distribución anormal.

Los análisis primarios se realizaron utilizando intención de tratar, y los análisis de sensibilidad se llevaron a cabo utilizando el tratamiento actual para evaluar la solidez de los hallazgos y para examinar los resultados de las variables biológicas.

Se utilizó transformación logarítmica para el análisis de los niveles de ferritina debido a la anormal distribución de los datos de ferritina. El nivel de significancia

fue de 0,05 (2 colas) para los efectos principales. Los datos fueron analizados con SAS 9.3 (SAS Institute, Inc, Cary, Carolina del Norte) y SPSS Versión 23 (IBM Corp, Armonk, Nueva York).

> Análisis de imágenes y pruebas estadísticas

Las asociaciones entre FVm y niveles de ferritina en sangre a los 4 meses fueron evaluadas en cada imagen voxel usando un modelo lineal general (MLG) que incluyó la edad, la edad gestacional y el peso al nacer como variables adicionales de no interés.

Las diferencias FVm por modo voxel entre los grupos de PTC y PIC se investigaron adicionalmente realizando una prueba t no emparejada. El  paquete de biblioteca de software FMRIB (FMRIB Analysis Group, Oxford, Reino Unido) se utilizó para construir el MLG, y  las diferencias de MLG y grupales se probaron de forma no paramétrica usando pruebas de permutación (aleatorización) y 5000 permutaciones.

La significancia se definió como P < 0,05, con corrección para comparaciones múltiples en los datos de RM utilizando una técnica basada en cluster.^41,42

No se observaron diferencias en la hemoglobina, el hematocrito, u otros valores sanguíneos a los 4 meses

Setenta y tres mujeres sanas embarazadas a término fueron aleatorizadas a PTC o PIC. A los 4 meses, 64 (88%) niños se convirtieron en participantes activos. De ellos, 59 (92%) se sometieron a extracciones de sangre y 58 (91%) a una exploración por RM.

Cincuenta y seis lactantes (88%) terminaron las pruebas de desarrollo. De las 58 RMs realizadas, 48 ??se completaron antes de los 140 días (83%) y 44 (92%) fueron utilizables. Solo se informan aquí los datos de estos 44 niños, que son considerados como la cohorte de RM.

Con respecto a los datos demográficos y las variables clínicas de los lactantes participantes  con una RM dentro de los 140 días, no hubo diferencias grupales significativas con respecto a edad materna, educación, tipo de seguro, modo de parto, edad gestacional, peso al nacer, o sexo.

En consistencia con el informe previo,³⁵ los lactantes en la cohorte de RM con PTC tuvieron un mayor tiempo de clampeo del cordón (por protocolo) (P = 0,002), menor VSPR al nacer (P = 0,05), y mayores niveles de hematocrito a los 2 días de vida (P = 0,01). No hubo diferencias en los niveles de ferritina de cordón entre los grupos.

No se observaron diferencias en la hemoglobina, el hematocrito, u otros valores sanguíneos a los 4 meses de edad con el análisis por intención de tratar. Sin embargo, los niños con PTC exhibieron mayores niveles de ferritina y de ferritina logarítmica, y el tamaño del efecto (relativo) absoluto fue de 31,1 (48%), IC 95% -59.7, -2.5. Todos los niveles de ferritina estuvieron dentro del rango normal.⁴³

Se observaron niveles de ferritina < 40 en el 22% de los niños del grupo de PIC en comparación con el 9% del grupo de PTC (P = 0,23). El modo de alimentación no difirió entre grupos y no fue un predictor significativo de la ferritina. Por lo tanto, no se incluyó en un modelo para ferritina y FVm. Ninguno de los lactantes de los grupos recibió suplementos de hierro.

No hubo diferencias significativas entre los grupos en ninguno de los otros valores sanguíneos examinados.

Los autores no hallaron diferencias significativas en las pruebas de neurodesarrollo para las puntuaciones compuestas de cociente de desarrollo verbal y no verbal de Mullen o para la capacidad cognitiva general entre los grupos de PTC y PIC. Los valores destacan que ambos grupos caen dentro del rango normal de puntajes de Mullen y que están dentro de 1 DE de la media estandarizada.

Hubo asociaciones positivas significativas entre la FVm y los niveles de ferritina en sangre a los 4 meses. En particular, estas asociaciones fueron localizadas en regiones de desarrollo temprano de la sustancia blanca, incluyendo la sustancia blanca del hemisferio derecho del cerebelo, tronco cerebral, lóbulos parietal y occipital del cerebro, así como las cápsulas internas anteriores y posteriores izquierdas y derechas.

En todos los casos, los mayores niveles de ferritina se asociaron con un aumento de la FVm. El control por el sexo no afectó los hallazgos.