Una puesta al día para el médico práctico | 16 FEB 21

Melanoma: diagnóstico y tratamiento

Su incidencia y mortalidad difieren mucho en todo el mundo según el acceso a la detección temprana y la atención primaria.
Autor/a: Dirk Schadendorf, Alexander C J van Akkooi y colaboradores  Lancet 2018; 392: 971–84
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Introducción

El melanoma cutáneo causa 55.000 muertes anuales y las tasas de incidencia y mortalidad difieren ampliamente en todo el mundo, según el acceso a la detección temprana y la atención primaria. Una vez que el melanoma se extiende, este tipo de cáncer se convierte rápidamente en una amenaza para la vida.

Durante más de 40 años hubo pocas opciones terapéuticas, y los ensayos clínicos durante ese tiempo no tuvieron éxito. En los últimos 10 años, una mayor comprensión biológica y el acceso a sustancias terapéuticas innovadoras han transformado al melanoma avanzado en un nuevo modelo oncológico para tratar cánceres sólidos.

Los tratamientos dirigidos a las mutaciones del proto-oncogén BRaAFserina/treoninacinasa (BRAF)V600 Val600) usando inhibidores del BRAF combinados con inhibidores de proteínacinasa activada por mitógeno han mejorado significativamente la respuesta y la supervivencia general.

Por otra parte, el melanoma cutáneo avanzado se ha desarrollado en un prototipo para probar agentes moduladores de control, lo que ha aumentado la esperanza la contención prolongada del tumor y una cura potencial.

Estas expectativas han sido sostenidas por el éxito clínico con agentes específicos y anticuerpos que bloquean la proteína 1 de muerte celular programada en la enfermedad locorregional, que induce la prolongación de libre de recaídas y de metástasis a distancia, con mayor supervivencia global.

Epidemiología

> Incidencia, mortalidad y supervivencia

En todo el mundo, casi el 1, 7% de los casos de cánceres primarios recién diagnosticados (excluyendo el melanoma cutáneo no cáncer) corresponde al melanoma de piel, provocando aproximadamente el 0,7% de todas las muertes anuales por cáncer.

La incidencia y las tasas de mortalidad del melanoma cutáneo difieren ampliamente en cada país. La incidencia del melanoma cutáneo ha aumentado desde principios de la década de 1970 en las poblaciones predominantemente de piel blanca.

En los países donde la incidencia está en disminución, como Australia, la mejoría se atribuye a la prevención primaria y los cambios en los estilos de vida, como la mayor tendencia a permanecer más en interiores que en el pasado.

De los diez tipos principales de cáncer (excluyendo los carcinomas cutáneos basocelular y escamoso), el melanoma cutáneo fue el quinto más común en los hombres y el sexto más común en las mujeres de EE. UU. en 2017.

Factores de riesgo

Las mutaciones genéticas son responsables de solo una pequeña proporción de casos de melanoma

Los factores de riesgo establecidos para el melanoma cutáneo son la radiación ultravioleta por exposición al sol y las subsiguientes quemaduras solares, el bronceado en interiores (especialmente antes de los 35 años), la presencia de nevos melanocíticos o displásicos, antecedentes personales y familiares de melanoma cutáneo, características fenotípicas (cabello rubio, ojos y piel clara, tendencia a las pecas y, un elevado nivel socioeconómico. Así lo confirma una revisión sistemática de 34 guías de 20 países para la identificación, detección y seguimiento de individuos con alto riesgo de melanoma cutáneo primario.

Las mutaciones genéticas son responsables de solo una pequeña proporción de casos de melanoma. Los pacientes con historia personal de más de un melanoma, o con varios miembros de un lado de la familia con melanoma, o un miembro de la familia que ha tenido más de un melanoma, o un miembro de la familia que tuvo melanoma y cáncer pancreático podría haber heredado una mutación genética.

Sin embargo, aunque ya se pueden hacer análisis de las mutaciones genéticas, no se recomiendan porque no se ha demostrado que brinden un beneficio clínico. En cuanto a la exposición ultravioleta como factor de riesgo más importante de melanoma cutáneo, los datos moleculares y epidemiológicos apoyan dos mecanismos etiológicos diferentes.

La exposición temprana al sol y la propensión a los nevos, promovidas por los factores del huésped y la exposición intermitente al sol, lo que tiende a provocar un proto-oncogén B-Raf serina/treoninacinasa (BRAF) la vía propensa asociada al nevo, que se caracteriza por una edad joven en el momento del diagnóstico, ausencia de enfermedad crónica, daño cutáneo solar, melanoma con extensión superficial y aparición de melanoma en el tronco.

La exposición solar acumulada resulta en la denominada exposición solar crónica, que se caracteriza por la presencia mutaciones en el proto-oncogén NRAS, GTPasa (NRAS), sin ninguna asociación con el recuento de nevos o de restos de nevo.

Mecanismos y fisiopatología

La transformación maligna de los melanocitos en melanoma metastásico es el resultado de un proceso que requiere una interacción compleja entre desencadenantes exógenos y endógenos, así como factores tumorales intrínsecos relacionados con el sistema inmunológico.

Aunque la división de los melanocitos es rara (menos de 2 veces/año), el índice proliferativo aumenta constantemente a medida que los neoplasmas evolucionan secuencialmente, un proceso

La mayor progresión de las lesiones intermedias y de los melanomas in situ requiere mutaciones adicionales. Para ganar potencial invasivo son necesarias mutaciones de diferente complejidad, sobre todo de los genes que controlan el ciclo celular y la remodelación de los cromosomas.

También intervienen mecanismos inmunosupresores relacionados con factores de crecimiento tumorales y el complejo mayor de histocompatibilidad.

Clasificación del melanoma y alteraciones genéticas

> Clasificación histopatológica

El melanoma se diagnostica histopatológicamente y luego se trata de acuerdo con la clasificación histológica y el cálculo de riesgo. La clasificación tiene en cuenta: el espesor del tumor (etapa T de la estadificación de Breslow), participación de 28 ganglios linfáticos (etapa N) y presencia de metástasis (etapa M).

La mayoría de los melanomas son diagnosticados antes de la aparición de un ganglio linfático o una metástasis a distancia (etapa N0 y M0). Según Breslow, el criterio más importante para evaluar el pronóstico y posterior tratamiento, incluyendo los márgenes de seguridad requeridos y la biopsia del ganglio linfático centinela, es el grosor del tumor.

La ulceración es otro marcador histopatológico relevante que se asocia en forma independiente con un mal pronóstico, y también es incorporado en la etapa T.

La clasificación del American Joint Committee on Cancer fue actualizada en 2017. Histopatológicamente, los recuentos mitóticos ya no son relevantes para la estadificación mientras que la profundidad del tumor se redondea a décimas de milímetros.

La predicción de la supervivencia del paciente, particularmente en las etapas de melanoma de bajo riesgo, ha mejorado. Los tumores se clasifican con menos frecuencia como etapa 2, y más frecuentemente como etapa 3.

Los nuevos enfoques terapéuticos, incluyendo los tratamientos adyuvantes más efectivos, probablemente en el futuro darán como resultado una mejor tasa de supervivencia específica adicional del melanoma.

También se pueden distinguir diferentes subtipos histológicos de melanoma, como el melanoma de dispersión superficial nodular, el lentiginoso acral y el lentigo maligno. Sin embargo, estos tipos tumorales son menos importantes para establecer el pronóstico y el tratamiento adicional.

Clasificación TNM de la American Joint Committee on Cancer, 8ª edición, manual de preparación, 2017
Clasificación T
     T1
A <0,8 mm de espesor, sin ulceración
B 0,8-1 mm de grosor (<0, 8 mm con ulceración
     T2
A > 1-2 mm de grosor, sin ulceración
B > 1-2 mm de espesor con ulceración
     T3
A >2-4 mm de grosor, sin ulceración
B > 2-4 mm de espesor con ulceración
     T4
A > 4 mm de espesor, sin ulceración
B > 4 mm de espesor con ulceración
Clasificación N
N0 No afecta a los ganglios linfáticos regionales
N1a-c Un ganglio linfático afectado, micrometástasis o macrometástasis o, metástasis en tránsito o satélite
N2a-c 2-3 ganglios linfáticos afectados, o al menos un ganglio linfático afectado y en tránsito o  metástasis satélite.
N3a-c Al menos 4 ganglios linfáticos afectados o al menos 2 ganglios linfáticos afectados y ganglios enmarañados.
Clasificación M
M0 Sin evidencia de metástasis a distancia
M1  
a Metástasis a distancia en la piel
   b    Metástasis a distancia en el pulmón
c Metástasis distante no del SNC
d Metástasis del SNC

 

Estadío Clasificación T Clasificación N Clasificación M
 0  N0 M0
1A T1a o T1b N0 M0
1B T2a N0 M0
2A T2a o T3a N0 M0
2B T3, T4, o T4b N0 M0
2C T0 N1b y N1c M0
3A T1a-b a T2a N1a de N2a M0
3B T0 N2b, N2C, N3b, o N3c M0
3B T1a-b a T2a N1b-c o N2b M0
3B T2b - T3a N1a-N2b M0
3C T1a-T3a N2c o N3a-c M0
3C T3b-T4a Todo N N1 M0
3C T4b N1-N2c M0
3D T4b N3a-c M0
4 Todo T y tis Todo N M1
Tabla 2: Estadios histopatológicos según el American Joint Committee on Cancer, Manual de Preparación, 8º Edición, 201730

 

Clasificación genética

La última década ha permitido conocer con más detalle la base genética del melanoma. La progresión de la enfermedad se asocia con la adquisición de alteraciones genéticas a menudo, los nevos benignos albergan solo una mutación activadora, sobre todo BRAFV600E (por ej., Val600Glu).

Otras mutaciones adicionales o pérdidas de genes se detectan frecuentemente en las lesiones borderline mientras que en el melanoma se observan alteraciones genéticas múltiples.

Se han distinguido 4 diferentes subtipos de melanoma genético, según la activación de las mutaciones genéticas: melanoma mutante BRAF (50% de los melanomas); melanomas mutantes N-Ras, K-Ras y H-Ras (representan alrededor del 25% de los melanomas; melanomas mutantes NF1 (casi el 15% de los melanomas) y, melanomas triples de tipo salvaje (casi el 10% de los melanomas).

Otras alteraciones genéticas frecuentes dan cuenta del 30 al 80% de los melanomas. Adicionalmente, es frecuente la alteración de varios supresores de tumores, incluyendo CDKN2A, PTEN, TP53 y ARID2. La frecuencia de las mutaciones y alteraciones en el número de copias varía considerablemente según el tipo de melanoma.

Las mutaciones BRAF son más comunes (50-60%) en los melanomas cutáneos, que se originan en la piel con daño intermedio. Las mutaciones BRAF son raras y ocurren con frecuencia en los melanomas que aparecen en sitios de piel muy dañada, como así mucosas y partes acras (extremidades, dedos, orejas).

Los melanomas acrales no expuestos a los rayos ultravioleta y los mucosos tienen muchas menos mutaciones pero con mayor frecuencia tienen alteraciones cromosómicas.

Marcadores moleculares de pronóstico y tratamiento

A pesar de los grandes avances en el conocimiento de la base genética de los melanomas, el uso de las alteraciones para fines diagnósticos, pronósticos o terapéuticos sigue siendo limitado. El estado de la mutación BRAF es crucial para decidir si un paciente se beneficiará mediante el tratamiento con un inhibidor del BRAF. Otro enfoque terapéutico atractivo es la inmunoterapia.

A pesar de ser muy controvertida, la prueba más utilizada para predecir la respuesta terapéutica es la prueba inmunohistoquímica de la expresión del ligando 1 de muerte programada (del inglés: PD-L1), que está claramente asociado con la tasa de respuesta, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en el melanoma. Sin embargo, en la mayoría de los casos, esta prueba no influye en las decisiones terapéuticas.

Los enfoques genéticos que estiman la respuesta a la inmunoterapia estableciendo neoepítopes o la carga de mutaciones generales aún son experimentales, y no se usan en la práctica clínica.

Cribado y diagnóstico clínico

La detección del melanoma incluye el examen cutáneo de todo el cuerpo, mediante la dermatoscopia u otras técnicas de imagen

> Cribado y vigilancia del melanoma

Las personas con un mayor riesgo de melanoma (piel blanca, lunares atípicos múltiples o historia familiar de melanoma) deben ser examinadas periódicamente. Las poblaciones y métodos de detección difieren en cada país, y a menudo no hay pautas exactas.

En general, la detección del melanoma incluye el examen cutáneo de todo el cuerpo, mediante la dermatoscopia u otras técnicas de imagen.

La detección generalmente no está restringida al melanoma, y es útil para la detección temprana de todos los tipos de cánceres de piel, incluyendo la biopsia y el diagnóstico histopatológico, en los casos de lesiones sospechosas.

La ventaja de las evaluaciones regulares de cáncer de piel es que pueden conducir al diagnóstico de melanomas de menor profundidad invasiva que los melanomas detectados por los pacientes u otros cuidadores.

Sin embargo, se ha argumentado que los exámenes regulares conducen a un sobrediagnóstico de melanomas delgados, sin un efecto sobre la supervivencia del paciente.

A este fin, el beneficio del cribado regular sobre la mortalidad por melanoma aún no se ha demostrado, y no se han hecho ensayos aleatorizados del cribado regular del cáncer de piel versus ninguno. Por lo tanto, se espera que en los próximos años se cuente con programas de cribado del cáncer de piel.

Muchas guías clínicas recomiendan que las personas en alto riesgo de melanoma reciban vigilancia regular para mejorar la supervivencia a través de la detección temprana y la reducción de las escisiones innecesarias.

Diagnóstico clínico

La mayoría de los melanomas de alto riesgo se detectan fácilmente y se diagnostican por la inspección visual realizada por médico experimentado, debido a su marcada pigmentación y su patrón morfológico. Sin embargo, se ha demostrado que para los melanomas delgadas o no pigmentados (amelanóticos), son útiles las imágenes pues mejoran la precisión diagnóstica.

La técnica más utilizada es la dermatoscopia, también conocida como microscopia de epiluminiscencia, una lupa portátil que utiliza una fuente de luz para inspeccionar las lesiones cutáneas no oscurecidas por los reflejos de la superficie cutánea.

La utilización de la dermatoscopia requiere una capacitación considerable, pero cuando se utiliza en forma apropiada mejora sustancialmente el diagnóstico de las lesiones poco claras o dudosas, que hacen sospechar el melanoma.

Esta técnica fácil de usar puede ser adicionalmente equipada con un dispositivo de digitalización, permitiendo el almacenamiento y la comparación de las imágenes dermatoscópicas a lo largo del tiempo (dermatoscopia videodigital).

Esta metodología ha demostrado reducir los procedimientos quirúrgicos innecesarios de las lesiones benignas, y para detectar los melanomas de apariencia clínicamente atípica.

 

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