Adecuar el rótulo al diagnóstico | 12 AGO 18

Alergia a los antibióticos en pediatría

El rótulo de alergia a antibióticos conduce a importantes consecuencias en la salud individual y pública.
Autor/a: Allison Eaddy Norton, Katherine Konvinse, Elizabeth J. Phillips y colaboradores Pediatrics. 2018; 141(5)
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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La mayoría de los rótulos de alergia a la medicación se adquieren en la infancia, debido a manifestaciones cutáneas que en muchas oportunidades se deben a infecciones virales o son debidas a la interacción del virus con la medicación, y este diagnóstico se prolonga hasta la edad adulta.

Introducción

El rótulo de alergia a antibióticos conduce a importantes consecuencias en la salud individual y pública. A diferencia de la vacunación, no hay un enfoque sistemático para abordar la alergia a los antibióticos durante las consultas rutinarias y el rótulo de alergia persiste en la edad adulta.

La alergia a los antibióticos generalmente sale a la luz cuando el tratamiento es inminente y los médicos a menudo se encuentran eligiendo procedimientos más costosos y que insumen más tiempo, tales como desensibilización, o usando antibióticos alternativos de mayor costo con más efectos adversos potenciales. Estas medidas pueden satisfacer la necesidad inmediata de tratamiento pero no abordan el problema principal.

Los rótulos de alergia a los antibióticos se adquieren a menudo debido a erupciones reportadas por los padres, y la mayoría de los niños nunca se sometió a una evaluación de alergia para abordar el diagnóstico. En un estudio reciente, el 75% de los niños diagnosticados con alergia a la penicilina fueron etiquetados antes de su tercer cumpleaños.1

La prevalente portación de estos rótulos de alergias infantiles en la edad adulta perpetúa el uso de antibióticos alternativos, que a menudo son más caros, menos efectivos y contribuyen a un aumento en la resistencia de las bacterias a los antibióticos.2-4

Sin embargo, los estudios revelan que cuando los niños son testeados y/o se someten a desafíos con medicamentos, > 90%son capaces de tolerar el antibiótico.5-7 Lamentablemente, incluso cuando el diagnóstico de alergia a medicamentos es excluido por tales procedimientos, no solo los padres sino muchos agentes de salud aún son resistentes a desestimar el rótulo de alergia a medicamentos.8,9

Si solo la mitad de los niños que visitan a un médico por otitis media aguda anualmente recibieran amoxicilina en lugar de cefdinir los ahorros anuales estimados superarían los $ 34 millones

Los costos de prescripción son del 30% al 40%mayores en pacientes con sospecha de alergia a la penicilina.10 Si solo la mitad de los niños que visitan a un médico por otitis media aguda anualmente recibieran amoxicilina en lugar de cefdinir (una alternativa común prescrita para tratar pacientes con historia de alergia a la penicilina), los ahorros anuales estimados superarían los $ 34 millones.11

Los investigadores en un reciente estudio de cohorte pudieron unir 51582 sujetos con y sin alergia a la penicilina en la admisión al hospital. Esto confirmó que los pacientes que requieren drogas alternativas, tales como fluoroquinolonas, clindamicina y vancomicina, debido a una alergia a la penicilina tienen 23,4% más Clostridium difficile, 14,1% más Staphylococcus aureus meticilino resistente, y 30,1% más de infecciones por enterococos resistente a vancomicina comparados con los controles.4

La acumulación de rótulos de medicamentos adversos es más limitante en poblaciones que son susceptibles a infecciones frecuentes, como fibrosis quística, particularmente cuando se desarrolla resistencia a las drogas.12-14

En esta revisión de vanguardia, los autores apuntan a proporcionar a los médicos herramientas basadas en la evidencia para el  estudio diagnóstico de los niños con alergia a los antibióticos. El objetivo final es mejorar la educación de los pacientes y los agentes de salud para abordar y conciliar los rótulos de alergia en forma precoz para evitar que los niños lleven estos rótulos de alergia a  los antibióticos potencialmente falsos en la edad adulta.

EPIDEMIOLOGÍA DE LA ALERGIA A LOS ANTIBIÓTICOS

<10% de los casos se confirman como alérgicos después de la prueba y / o el desafío

Los estudios epidemiológicos en niños con alergia a los antibióticos son escasos y están cargados de inconsistencias. Eso es un desafío para evaluar con precisión la incidencia de la verdadera alergia en Estados Unidos, particularmente porque el término "alérgico" ha sido utilizado frecuentemente sin definición, lo que permite concluir que reacciones no alérgicas fueron incluidas en muchos estudios epidemiológicos.15

Los antibióticos son responsables de hasta un tercio de las reacciones adversas a los medicamentos (RAMs) reportadas, y de ~35% de las RAMs vistas en el departamento de emergencia son reportadas como alérgicas.16-18

Además, hasta el 10% de los padres informa que sus hijos son alérgicos a 1 o más medicamentos.19-23 Investigadores en 1 gran estudio en Estados Unidos que evaluó 411543 registros médicos de adultos y pediátricos encontró que la incidencia global de alergia a antibióticos autoinformada fue tan alta como 15,3%.24

A pesar de la gran cantidad de casos reportados, <10% de los casos se confirman como alérgicos después de la prueba y / o el desafío, 25-31 lo que indica que la alergia real a los antibióticos es rara y está sobre diagnosticada.32,33

El recuadro de alergia a los medicamentos es el principal lugar donde se documentan las RAMs en la mayoría de los registros médicos, a menudo sin referencia a la base inmunológica de la reacción. Esta etiqueta por lo general no discrimina entre los efectos farmacológicos, los efectos secundarios, las observaciones asociadas temporalmente, o las verdaderas alergias a medicamentos, haciendo que el recuadro de alergia a medicamentos esté sujeto a sobreestimación del verdadero riesgo de alergia.34

Esta sobreestimación ha sido demostrada en múltiples estudios en los que el rótulo inicial de alergia al medicamento estaba basado en cuestionarios y / u opiniones de médicos experimentados, pero se utilizaron posteriores desafíos con drogas para refutar la mayoría de ellos.35-37

En un gran estudio de pacientes consecutivos con o sin un historial de alergia a la penicilina, la tasa de resultados positivos de la prueba cutánea en quienes fueron rotulados como alérgicos a la penicilina con historias vagas fue del 1,7%, que es lo mismo que en aquellos sin historia de alergia a la penicilina.23

En 1 estudio, Erkoçoglu y colaboradores33 encontraron que de los 10096 cuestionarios devueltos, en 792 (7,87%), los padres informaron una historia de alergia a medicamentos, pero solo 117 (1,1%) de estos fueron consistentes con una reacción mediada por inmunoglobulina E (IgE) en la historia. Hubo 101 niños en quienes se realizó un nuevo tratamiento, y solo 7 (0,11%) de aquellos con historias sugestivas tuvieron pruebas con resultados positivos.

La alergia a la penicilina, que es la alergia a los medicamentos más comúnmente reportada, tiene una tasa de prevalencia del 5% al 10% en poblaciones comunitarias de adultos y niños y es tan alta como el 20% en aquellos vinculados a la atención médica en curso.18,38-41

La alergia ala amoxicilina es la alergia a drogas más común en niños.32 Aunque la epidemiología en los Estados Unidos es actualmente desconocida, la hipersensibilidad al ácido clavulánico parece prevalente en el sur de Europa y ha sido descrita en niños.26, 42,43

De las RAMs en pacientes pediátricos, se informa que el 23% son causadas por antibióticos no β-lactámicos. A pesar de que raramente se confirma en estudios pediátricos, se reporta que los macrólidos causan alergia a los medicamentos, en su mayoría reacciones cutáneas benignas.44

Entre los macrólidos, la azitromicina puede ser más alergénica que la claritromicina y sin reactividad cruzada consistente con claritromicina, eritromicina,y otros macrólidos tradicionales de 14 anillos.45,46

Los agentes antimicrobianos sulfonamida causan con poca frecuencia síntomas mediados por IgE en niños, pero son conocidos por causar una amplia gama de síntomas mediados por células T, más comúnmente exantemas cutáneos leves, pero se reportaron reacciones más severas tales como síndrome de reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS en inglés), erupción fija de drogas, Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET), enfermedad hepática inducida por fármacos, y citopenia, especialmente en pacientes con VIH.12,47-50

Las reacciones alérgicas a quinolonas, vancomicina, aminoglucósidos y tetraciclinas son raras excepto en ciertas poblaciones de pacientes con enfermedades crónicas, como fibrosis quística, probablemente por la exposición repetida a antibióticos.44,51

CLASIFICACIÓN DE LAS RAMs

Los pacientes  y los médicos a menudo se refieren erróneamente a todas las reacciones adversas a los medicamentoss como alérgicas

Las RAMs se clasifican clínicamente como reacciones de tipo A y tipo B. Las reacciones de tipo A (reacciones blanco) son dosis dependiente y farmacológicamente predecibles en base a la acentuación del efecto terapéutico objetivo de la droga. Ellas comprenden > 80% de las RAMs, incluyendo las interacciones con otras drogas, y pueden estar sujetas a la variación genética.52,53

Ejemplos comunes incluyen el sangrado con la warfarina o el temblor asociado con el albuterol. Las reacciones tipo A asociadas con antibióticos en la práctica pediátrica incluyen diarrea asociada a antibióticos debido aun efecto en el objetivo dependiente de la dosis y la duración secundaria a la alteración del microbioma bacterianoo a la supresión adrenal dependiente de la dosis asociada con los agentes azoles antifúngicos.47,54

Las reacciones tipo B (fuera del objetivo) son no predecibles en base al efecto terapéutico objetivo conocido pero a menudo son dependientes de la dosis y están sujetas a la variación genética del huésped. Una minoría es independiente de la dosis, incluyendo las reacciones mediadas por anticuerpos e IgE.52,53,55,56

El mecanismo fuera de objetivo de la activación de mastocitos no mediada por IgE para muchas drogas (como los opiáceos, agentes bloqueantes neuromusculares, fluoroquinolonas, y potencialmente la vancomicina) implican la activación dependiente de la dosis de un receptor acoplado a una proteína G específica en los mastocitos.57,58 El síndrome del hombre rojo debido a la activación de los mastocitos no mediados por IgE secundario a la administración de vancomicina es un ejemplo clínico de una reacción de tipo B en niños.

Las alergias a medicamentos comprenden <15% de todas las RAMs; sin embargo, los pacientes  y los médicos a menudo se refieren erróneamente a todas las RAMs como alérgicas.19, 51,56 El sistema de Gell y Coombs basado en mecanismos clasifica las RAMs en 4 tipos (I, II, III y IV) y, más recientemente, en los subtipos IVa, IVb, IVc y IVd en base a sus mediadores inmunes.57, 59-63

Otros sistemas de clasificación propuestos se utilizan para establecer biomarcadores dependiendo del fenotipo y endotipo del paciente.

  • El fenotipo se determina en base al tiempo (inicio inmediato o retrasado) y a los síntomas asociados.
     
  • Los endotipos incluyen reacciones mediadas por IgE, reacciones mediadas por células T, interacciones farmacológicas, y predisposición genética.

Los biomarcadores incluyen pruebas in vivo, in vitro y / o ex in vivo, mediadores y marcadores genéticos (como tipificación de antígenos de leucocitos humanos).64

REACTIVIDAD CRUZADA

La reactividad cruzada es un tema clínicamente relevante porque los médicos a menudo se enfrentan con opciones de antibióticos alternativos cuando un paciente desarrolla una erupción durante un curso de antibióticos.

La mayoría de los estudios se han centrado en la reactividad cruzada de los β-lactámicos; sin embargo, otros antibióticos, como los macrólidos y las quinolonas, también son conocidos por tener reacción cruzada dentro de su grupo.46,65-68

Los β-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos, monobactámicos, oxacefemos e inhibidores de β-lactamasa) son un grupo de drogas que comparte un anillo de β-lactama de 4 miembros. El anillo de β-lactama se abre espontáneamentein vivo en bencilpenicilina sin metabolismo activo, lo que lleva a la formación del principal determinante, bencilpeniciloil.

Adicionalmente, la bencilpenicilina (la droga nativa de la penicilina) y los determinantes menores (peniciloato y penosoato) pueden ser inmunogénicos. Hay una cadena lateral que surge del anillo de β-lactama (R1). Las cefalosporinas adicionalmente tienen un anillo de 6 miembros y otra cadena lateral (R2).47, 69

Inicialmente se creía que el anillo de β-lactama era la causa predominante de la reactividad cruzada entre las cefalosporinas y las penicilinas.69 Sin embargo, la cadena lateral R1 y, menos frecuentemente, la cadena lateral R2 se ha demostrado que contribuye significativamente a la reactividad cruzada dentro de la clase de penicilina en sí y también entre las penicilinas y las cefalosporinas in vitro, in vivo a través de pruebas cutáneas y desafíos, y clínicamente a través de la tolerancia o reactividad selectiva.63,69-72

Aproximadamente el 2% de los pacientes con alergia a la penicilina se esperaría que reaccionen a una cefalosporina; sin embargo, este número puede exceder el 30% cuando las cefalosporinas administradas tienen cadenas laterales R1 idénticas.47,71-73

La cifra del 2% se basa en la estadística de que solo el 10% de las personas con una historia de alergia a la penicilina se espera que tengan test positivo a las penicilinas, y de esos, ~2% desarrollará una reacción a las cefalosporinas.

Los mecanismos detrás de esto son desconocidos pero pueden ser secundarios a la coexistencia de alergia. En el Parámetro de Práctica sobre la alergia a los medicamentos, la Fuerza de Tarea Conjunta recomienda pruebas cutáneas a  las personas con alergia a la penicilina y a sus determinantes principales y menores (aunque el porcentaje es bajo) antes de administrar una cefalosporina porque se ha reportado anafilaxia fatal.

47 Cuando la prueba cutánea no está disponible, hay evidencia clínica para apoyar la elección de una cefalosporina con una cadena lateral R1 diferente para reducir el riesgo de reacción.69-76

La cefazolina, que es una causa común de anafilaxia perioperatoria, no comparte grupos R1 o R2 con otras cefalosporinas, y la evidencia acumulada apoya que los pacientes con reacciones mediadas por IgE a cefazolina pueden tolerar otras cefalosporinas y penicilinas.77-80

Los investigadores en algunos estudios han informado sobre sujetos que son alérgicos a > 1 fármaco β-lactámico, aunque su sensibilidad no puede ser explicada por la similitud de la cadena lateral.70,75

Idealmente, deberían realizarse pruebas a las cefalosporinas junto con reacciones a la penicilina en niños con una fuerte historia de alergia a la penicilina o resultados positivos a la penicilina en las pruebas cutáneas.47,70 La tasa de reactividad cruzada entre penicilinas y ambos carbapenem y aztreonamen niños se ha determinado <1%, por lo que es seguro para un paciente con alergia a la penicilina recibir estas drogas.75,81-84

La tolerabilidadde los carbapenémicos en personas con alergia a la penicilina también fue demostrada recientemente en el tipo demorado de alergia a un medicamento.83

FENOTIPAMIENTO CLÍNICO

Una historia precisa y detallada ayuda a identificar la naturaleza de la reacción adversa y el manejo más apropiado.85 La urticaria es el síntoma clínico más común de una reacción a un medicamento, interacción fármaco-viral, así como también la activación de mastocitos no mediada por IgE. 15,32,86

Cuando ocurre dentro de una hora de exposición a un medicamento, particularmente si es reproducible en el desafío a drogas, puede representar una reacción inmediata potencialmente asociada a anafilaxia.6,33,87

    Las reacciones pseudoalérgicas, también conocidas como reacciones "anafilactoides" o activación de mastocitos no mediada por IgE, pueden parecerse a las reacciones de hipersensibilidad tipo I.47, 57, 88,89

El rango de reacciones retrasadas o no inmediatas va de benignas a severas y pueden ser clasificadas por el tiempo y las características clínicas.47, 88,89 La urticaria retrasada que ocurre de varias horas a días después de la exposición a drogas es a menudo no mediada por IgE.

La causa subyacente de las reacciones cutáneas a los medicamentos durante las infecciones virales puede involucrar una activación policlonal  de linfocitos inducida por virus, una mejora de la inmunidad celular o cambios en el metabolismo del medicamento.90

En los niños, las erupciones durante el tratamiento con antibióticos puede ser difíciles de evaluar porque a menudo resultan de una variedad de desencadenantes que son comunes en la población pediátrica. Las erupciones maculopapulares se han observado en el 3% a 7% de los niños que están en tratamiento con ampicilina.92

De hecho, los investigadores en estudios recientes han intentado revelar las causas virales subyacentes de las erupciones mediante la realización de estudios de diagnóstico viral con estudios simultáneos de alergia.31,35

En un estudio de 2011 realizado por Caubet y colaboradores, 31 de 88 niños con una historia de alergia a medicamentos no inmediata, solo 6 tuvieron resultados de desafío positivos, y 5 de estos tuvieron la confirmación de tener una infección subyacente conocida como causa de la erupción.

Las erupciones urticarianas o máculopapulares de inicio tardío también son frecuentemente observadas en niños que se tratan con β-lactámicos, con una frecuencia estimada de 1% a 5% de erupciones experimentadas por prescripción.39

GUÍAS Y CONSENSOS DISPONIBLES

La mayoría de la información sobre alergia a drogas en pediatría es adaptada por los especialistas y es extrapolada de las guías para adultos. Los especialistas se refieren a las guías americanas y europeas y a consensos.44, 47, 89,93-98

 

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