Diagnóstico y tratamiento | 17 JUN 18

Síndrome antifosfolípido

Conceptos para diagnosticar con precisión el síndrome antifosfolípido y el tratamiento de pacientes con persistencia de anticuerpos antifosfolípidos.
Autor/a: David Garcia, Doruk Erkan N Engl J Med 2018;378:2010-21
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Introducción

El síndrome antifosfolípido (SA) es una enfermedad autoinmune sistémica definida por eventos trombóticos u obstétricos que ocurren en pacientes con persistencia de anticuerpos antifosfolípidos (aFL). El síndrome antifosfolípido trombótico se caracteriza por trombosis venosa, arterial o microvascular. Los pacientes con síndrome antifosfolípido catastrófico presentan la trombosis de múltiples órganos.

El síndrome antifosfolípido obstétrico se caracteriza por la pérdida fetal después de la décima semana de gestación, abortos espontáneos tempranos recurrentes, restricción del crecimiento intrauterino o preeclampsia grave.

Las principales manifestaciones no trombóticas de la presencia aFL incluyen valvulopatías cardíacas, livedo reticularis, nefropatía relacionada con aFL, trombocitopenia, anemia hemolítica y disfunción cognitiva. A menudo, el SA se asocia con otras enfermedades sistémicas autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES); pero comúnmente ocurre sin otras manifestaciones autoinmunes (síndrome antifosfolípido primario).

Aunque se han propuesto criterios para clasificar el SA, la definición de positividad de aFL clínicamente significativa no está bien establecida, y generalmente la trombosis es multifactorial.

Dado el limitado número de ensayos bien diseñados, aleatorizados y controlados, las recomendaciones de los autores se basan en los resultados de las pruebas, siempre que sea posible, pero en general, reflejan la opinión de expertos.

Patogénesis de los eventos clínicos mediados por anticuerpos antifosfolípidos

La interrupción de la función del endotelio y del trofoblasto explica en parte las complicaciones del embarazo y la microtrombosis asociada

Los mecanismos propuestos por los cuales los aFL provocan síntomas clínicos proporcionan la razón de ser de las nuevas estrategias terapéuticas que están siendo investigadas en la actualidad.

En el SA, el objetivo principal de aFL es la glicoproteína-β2 I (β2GPI), una proteína plasmática que se une ávidamente a los fosfolípidos de la superficie celular, más aún cuando se dimerizan uniéndose a un anticuerpo anti-β2GPI.

La deficiencia congénita de β2GPI no se asocia con mayor riesgo de trombosis, pero la unión de lo aFL a la β2GPI en la superficie celular regula positivamente la expresión de moléculas de adhesión celular protrombóticas, como la selectina E y el factor tisular.

Por otra parte, la unión aFL contra β2GPI suprime la actividad de la vía del inhibidor del factor tisular, reduce la actividad de la proteína C activada y activa el complemento. Un modelo de ratón knockout sugiere que la anexina A2, un receptor del activador del plasminógeno tisular, puede ser un intermediario importante.

La exposición in vitro de las plaquetas de donantes sanos a aFL aumenta la expresión de la glicoproteína IIb/IIIa (el receptor del fibrinógeno), y las plaquetas pueden jugar un papel clave en las interacciones protrombóticas entre los aFL y las células endoteliales.

La activación de neutrófilos, incluida la expresión del factor tisular y la liberación de las trampas extracelulares de neutrófilos (NETosis) e interleucina-8, también pueden ser un elemento importante de trombosis asociada al SA.

Por otra parte, los monocitos y las micropartículas derivadas de los monocitos de pacientes con SA expresan niveles elevados de factor tisular. El SA microtrombótico puede ser explicado en parte por la regulación positiva de la diana del complejo de rapamicina (mTOR) en las células endoteliales, inducida por los aFL, lo que lleva a una vasculopatía relacionada con aFL.

La interrupción de la función del endotelio y del trofoblasto explica en parte las complicaciones del embarazo y la microtrombosis asociada aFL. La trombosis placentaria y las interacciones de los aFL con las células deciduales también pueden contribuir a las complicaciones del embarazo.

 Prevalencia de anticuerpos antifosfolípidos

Debido a la ausencia de estudios basados en la población, la prevalencia verdadera de la positividad de los aFL en la población general se desconoce. El 10% de los donantes de sangre sanos son positivos para aFL, y el 1% es positivo para el anticoagulante lúpico.

Sin embargo, después de 1 año, menos del 1% sigue siendo positivo para estas pruebas. Según la experiencia de los autores, es raro identificar un perfil de riesgo elevado de aFL en una persona saludable.

Entre el 20% y el 30% de los pacientes con LES tienen perfiles de aFL persistentes de moderado a elevado, que están asociados con un mayor riesgo de secuelas clínicas.

Entre los pacientes sin enfermedad autoinmune, la prevalencia de la positividad de aFL es del 6% en las mujeres con embarazo complicado, 10% en los pacientes con trombosis venosa, 11% en los pacientes con infarto de miocardio y 17% en los pacientes con accidente cerebrovascular (ACV) menores de 50 años.

Sin embargo, estas estimaciones de la prevalencia fueron derivadas principalmente de estudios que incluyeron pacientes en quienes la prueba de aFL se hizo 1 sola vez, aquellos cuyos resultados de las pruebas fueron positivos en el límite, o ambos. Se requieren grandes estudios que usen definiciones rigurosas de los eventos clínicos y los criterios estrictos relacionados con la positividad de aFL.

 Presentaciones clínicas de pacientes con anticuerpos antifosfolípidos positivos

Los pacientes con aFL positivos pueden presentarse sin síntomas relacionados y generalmente se identifican durante la evaluación de enfermedades autoinmunes sistémicas, abortos espontáneos, niveles elevados del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) o, un resultado positivo falso de una prueba de sífilis.

Los pacientes sintomáticos solicitan atención médica para secuelas trombóticas, obstétricas u otras secuelas clínicas de los aFL.

El ACV y el ataque isquémico transitorio son los eventos arteriales más comunes en los pacientes con SA. La presentación más común de los pacientes con tromboembolismo venoso es la trombosis venosa profunda de las extremidades inferiores, la embolia pulmonar, o ambos.

Las complicaciones por aFL relacionadas con el embarazo generalmente se desarrollan después de la 10ª semana de gestación; los abortos antes de la 10ª semana, especialmente si no son recurrentes, por lo general se atribuyen a defectos cromosómicos. Aunque no son parte de los criterios de clasificación, las manifestaciones clínicas adicionales del SA se enumeran en la siguiente tabla.

Entre los pacientes con LES, la prevalencia de trombosis, complicaciones obstétricas, enfermedad valvular, hipertensión pulmonar, livedo reticularis, trombocitopenia, anemia hemolítica, lesiones vasculares renales agudas o crónicas y deterioro cognitivo moderado o grave es mayor entre los pacientes con aFL que en los pacientes sin estos anticuerpos.

Diagnosis del síndrome antifosfolípido

En el diagnóstico diferencial de un paciente que presenta trombosis a una edad temprana, en un sitio inusual o trombosis recurrente, con pérdida tardía del embarazo, preeclampsia precoz o grave, o con síndrome HELLP (caracterizado por hemólisis, niveles elevados de enzimas hepáticas y plaquetopenia) se debe incluir la positividad de aFL.

Cuando se combina con trombosis o complicaciones obstétricas, los siguientes hallazgos clínicos pueden despertar la sospecha de SA:

  • livedo reticularis
  • signos o síntomas de otra enfermedad autoinmune sistémica
  • prolongación inexplicable del aPTT
  • trombocitopenia leve

La trombocitopenia grave (recuento de plaquetas <20,000/mm3) es rara y debe incitar al clínico a considerar otras causas de plaquetopenia.

  De acuerdo con los criterios revisados de Sapporo para la clasificación del SA, la enfermedad se caracteriza por trombosis, complicaciones obstétricas, o ambas, en pacientes con persistencia de aFL (anticoagulante lúpico, anticuerpo anticardiolipina o anticuerpos anti-β2GPI).

Dado que los criterios de clasificación actuales no incorporan todo el espectro de hallazgos clínicos del SA, actualmente se está trabajando a nivel internacional para establecer una clasificación más completa, utilizando los mismos métodos que se utilizaron para desarrollar los criterios de clasificación para la artritis reumatoidea y el LES.

Los criterios de clasificación se utilizan para identificar cohortes homogéneas en trabajos de investigación clínica o traslacional, mientras que los criterios de diagnóstico están destinados a detectar a todos los pacientes con un trastorno dado, incluidos aquellos con presentaciones clínicas inusuales.

A la espera del desarrollo y aceptación generalizada de un enfoque más integral nuevo, para la clasificación del SA los autores utilizan los Criterios de Sapporo, como una guía y no como una fórmula rígida. El diagnóstico debe ser considerado en pacientes con perfiles de riesgo moderados a elevados de persistencia de aFL (probado con métodos validados) y en pacientes con cualquier hallazgo relacionado con aFL.

Conceptos clave para los médicos que evalúan los resultados de la prueba de anticuerpos antifosfolípidos.
Conceptos claveComentarios
Paso 1
Comprender lo básico Los aFL no son solo un marcador de diagnóstico del SA sino también un factor de riesgo de trombosis y complicaciones del embarazo, que son comúnmente multifactoriales. Por lo tanto, la consideración de los factores de riesgo de trombosis no relacionada con aFL es importante en la evaluación de pacientes aFL positivos. La positividad transitoria aFL es común durante las infecciones.
Paso 2
Evaluación de las pruebas  de aFL No todas las pruebas positivas de aFL son clínicamente significativas
Pruebas de AL

 La prueba de AL es un ensayo de coagulación funcional de 3 pasos para detectar aFL. .La prueba de AL se correlaciona mejor con los eventos clínicos que los aCL y la prueba de anti-β2GPI

 Puede haber resultados de AL positivos falsos en pacientes tratados con warfarina, heparina o anticoagulantes orales directos; por lo tanto, la prueba AL no debe ordenarse para tales pacientes (o deben interpretarse con precaución si se realizan).

Dada la poca precisión en la determinación de AL y de informes no estandarizados de los resultados, el informe de la prueba de AL debe discutirse con un especialista de laboratorio o un clínico cuando la interpretación es difícil.

ELISA

Los aCL y anti-β2GPI (IgG, IgM o IgA) son los más comúnmente detectados por ELISA; deben ser probados por especialistas de laboratorio con experiencia, dada la variabilidad relativamente alta entre los ensayos comercialmente disponibles.

 Los títulos moderados a altos (40 GPL o MPL o percentilo 99) de aCL o anti β2GPI IgG o IgM (percentilo 99) se correlacionan mejor con la clínica relacionada con los eventos por aFL que los títulos más bajos; IgG está más fuertemente asociada con los eventos clínicos que  IgM.

Los títulos moderados a altos de IgG aislada o de anti-β2GPI IgA son raros y de significado clínico desconocido.

Paso 3
Evaluación del perfil de aFL La evaluación del perfil de aFL tiene implicaciones diagnósticas y ayuda a estratificar el riesgo de los pacientes que con AFL positivos persistentes. "Persistente" se define como positivo "en ≥2 ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia" según los criterios de Sapporo revisados; un perfil aFL de alto riesgo tiene más probabilidades de permanecer positivo cuando se repite, independientemente del momento.
Riesgo alto El perfil de alto riesgo se define como una prueba de  AL positiva con o sin un título de aCL o anti-β2GPI IgG o IgM moderada-alto.

Riesgo moderado

El perfil de riesgo moderado se define por una prueba negativa de AL con títulos moderado a alto de aCL o anti-β2GPI IgG o IgM.
Riesgo bajo El perfil de riesgo bajo se define por una prueba negativa de AL con un título bajo de aCL o anti-β2GPI IgG o IgM.
Juicio clínico.
Criterio clínico El criterio clínico es importante si la prueba de AL se realiza en un paciente anticoagulado, si el perfil de aFL es de bajo riesgo, si el resultado de aFL es en un solo momento, o si aCL o anti-β2GPI IgA es la única prueba positiva aFL.
Paso 4
Comprender el futuro Aunque las pruebas de AL, aCL y anti-β2GPL son el pilar del diagnóstico de SA, recientemente se han desarrollado varias pruebas adicionales de aFL; la importancia clínica de otras pruebas de aFL propuestas deben establecerse con estudios basados en resultados.
AL. Anticoagulante lúpico. ACL. Ac anticardiolipina. -β2GPI: β2glucoproteína I.
 
Prevención y tratamiento del síndrome antifosfolípido trombótico

El primer paso en el tratamiento de los pacientes con aFL en ausencia de trombosis es la estratificación del riesgo en función de la edad, el perfil de aFL, los factores de riesgo de trombosis concomitantes y otras enfermedades autoinmunes sistémicas

. Si bien se están desarrollando calculadoras de riesgo trombótico para pacientes con aFL positivos, es importante que abordar adecuadamente los factores de riesgo tradicionales para la enfermedad cardiovascular, como el tabaquismo, la hipertensión, la diabetes y la hipercolesterolemia, así como las enfermedades autoinmunes sistémicas activas.

Un perfil de riesgo de aFL de moderado a elevado justifica evitar el uso de estrógenos y aplicar una profilaxis postoperatoria agresiva contra la trombosis, si fuera posible.

Prevención primaria de la trombosis

Dado al bajo riesgo de trombosis que hay en la población general, el riesgo absoluto de una primera  trombosis en pacientes con aFL positivos que no tienen otros factores de riesgo es probablemente inferior al 1%/año. Como en la población general, los eventos trombóticos arteriales y venosos en pacientes con aFL positivos suele deberse a múltiples causas.

Una proporción importante de pacientes con SA  que se presentan con trombosis tienen otro factor de riesgo trombótico en el momento del evento.

El riesgo anual de una primera trombosis en pacientes con perfiles de riesgo moderado a elevado de aFL persistentes y una enfermedad autoinmune sistémica, o factores de riesgo trombótico adicionales, puede alcanzar el 5%.

 

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