¿Cómo afecta la diabetes a la salud ósea? | 21 MAR 16

Diabetes tipo 2 y esqueleto

A pesar de tener una masa ósea normal a elevada, los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un aumento moderado del riesgo de fractura, independiente del sexo y la raza o la etnia.
Autor/a: Vikram V Shanbhogue, Deborah M Mitchell, Cliff ord J Rosen, Mary L Bouxsein Fuente: Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 159–73 Type 2 diabetes and the skeleton: new insights into sweet bones
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Introducción

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad crónica asociada con comorbilidades importantes. Las complicaciones ampliamente reconocidas son la neuropatía, la nefropatía y la retinopatía, las cuales pueden resultar en una morbilidad sustancial que lleva a hospitalizaciones recurrentes y al aumento de los costos en salud. El trastorno comórbido más grave es la muy elevada prevalencia de enfermedades cardiovasculares coexistentes.


Epidemiología del riesgo de fractura y densidad mineral ósea en la DM2

Aumento del riesgo de fractura en la DM2

La evidencia acumulada durante las últimas 2 décadas sugiere que la DM2 se asocia con hasta 3 veces más riesgo de fracturas de cadera y otras fracturas no vertebrales, dependiendo del sitio del esqueleto y la gravedad de la enfermedad. Por ejemplo, el Health, Ageing, and Body Composition Study evaluó prospectivamente la fracturas incidentales no traumáticas en hombres y mujeres de la comunidad e informó que la DM2 se asoció con un aumento del 64% de fracturas en todos los sitios en comparación con los participantes no diabéticos, incluso después de ajustar por la DMO y otras covariables.

Del mismo modo, en el Women’s Health Initiative Observational Study, que incluyó a más de 93.000 mujeres posmenopáusicas, las personas con DM2 tuvieron un incremento del 20% del riesgo de fractura en comparación con aquellas sin DM2, a pesar de una mayor DMO basal.

La gravedad de la enfermedad podría afectar negativamente el riesgo de fractura, como lo demuestran los hallazgos en hombres con DM2 tratados con insulina, quienes tuvieron casi 2 veces mayor riesgo de fracturas no vertebrales en comparación con los hombres normoglucémicos, incluso después del ajuste multivariado, incluyendo la DMO y el antecedente de caídas. Se destaca que existe una relación aún más estrecha entre las fracturas y la diabetes en los americanos de origen mexicano y los individuos de raza negra no hispanos que entre los individuos de raza blanca no hispanos.

Entre las fracturas no vertebrales, las más estudiadas en pacientes con diabetes han sido las de cadera. En una revisión sistemática de 16 estudios de observación independientes, que incluyeron 836.941 participantes y 139.531 casos de fracturas incidentales, la DM2 se asoció con 2-3 veces mayor riesgo de fractura de cadera en ambos sexos que en los individuos sin diabetes.

Por otra parte, un estudio prospectivo de 63.257 participantes de la población china mostró un riesgo 2 veces mayor de fractura de cadera en las personas con DM2 comparadas con los no diabéticos. Dicho riesgo aumenta en función de la duración de la DM 2. Es importante destacar que el control glucémico parece tener un papel definitorio sobre este riesgo. Li y col. informaron un aumento lineal de la incidencia de fractura de cadera asociado al aumento de la HbA1c.

El efecto de la DM2 en el riesgo de fractura en sitios distintos de la cadera es menos consistente. Un metaanálisis no ha mostrado ningún cambio en el riesgo o halló solo un pequeño aumento mientras que los estudios individuales informaron un aumento del riesgo de fracturas del pie, tobillo y húmero. Los informes sobre la asociación entre la DM2 y la fractura vertebral han sido contradictorios, aunque algunos estudios informan un aumento significativo o una tendencia hacia un aumento del riesgo de fractura vertebral en la DM2, mientras que otros no hallaron ningún efecto.

Estas observaciones discrepantes podrían atribuirse a las deficiencias en el diseño del estudio (es decir, estudio basado en la población vs. ensayo clínico), definiciones de la diabetes inconsistentes y métodos de determinación de fractura vertebral variables. En el futuro se deberán hacer estudios que incorporen evaluaciones estandarizadas de las fracturas vertebrales para aclarar el riesgo de estas fracturas en la DM2.

En resumen, hay mucha evidencia que sugiere que la DM2 se asocia con un aumento moderado del riesgo de fracturas de cadera y no vertebrales, independientemente del sexo y el origen étnico del paciente. Aunque el aumento del riesgo de fractura es modesto, el creciente número de personas con DM2 en todo el mundo lo convierte en un importante problema de salud pública y clínica.

Densidad mineral ósea en la DM2

Cabe destacar que el aumento del riesgo de fracturas se produce a pesar de una fuerte evidencia de que la DMO es normal a elevada en los pacientes con DM2, tanto en la cadera como en la columna vertebral. En particular, en un metaanálisis de 35 estudios, la DMO de la cadera y la columna fue aproximadamente 4-5% mayor en las personas con DM2 que en los individuos no afectados.

Esta DMO más elevada en la DM2 es similar en ambos sexos y en todos los grupos raciales y étnicos, incluyendo los americanos de origen mexicano e individuos de raza blanca y negra. Los estudios realizados en poblaciones de Asia oriental son menos que en estos otros grupos, y los resultados tienden a mostrar una asociación menos estrecha entre la DM2 y el aumento de la DMO.

En la DM2, e índice de masa corporal (IMC) se asocia estrechamente con la DMO  y podría explicar, en parte, el aumento de la DMO en la DM2 en comparación con las personas no diabéticas Sin embargo, muchos estudios muestran que la DMO más elevada persiste en los pacientes con DM2 después de ajustar por el IMC, lo que sugiere la existencia de otro factores, como la hiperinsulinemia, que podrían contribuir a una mayor DMO en estos pacientes.

La mayoría de los estudios que examinan la DMO en las personas con DM2 se han basado en la absorciometría dual de rayos X (DXA), una técnica pasible de errores de precisión en los individuos obesos. Sin embargo, en estudios más recientes, el empleo de técnicas avanzadas de imágenes tridimensionales ha confirmado una mayor DMO volumétrica total en varios sitios del esqueleto de personas con DM2, en comparación con individuos no diabéticos, incluyendo el cuello del fémur, la columna lumbar, el radio distal y la tibia distal.

A pesar de esta DMO relativamente mayor en la mayoría de los pacientes con DM2, varios informes muestran que la misma se asocia con un aumento de la tasa de pérdida ósea. Por ejemplo, el Study of Osteoporotic Fractures, una cohorte prospectiva de más de 9,000 mujeres ≥65 años mostró una la pérdida de la DMO del 40 al 70% más rápida en la de cadera de las mujeres con DM 2 que en las mujeres sin diabetes, lo cual se explica solo en parte por la pérdida de peso por intervalos.

En este estudio, las personas con DM2 también perdieron DMO en la columna vertebral, mientras que sus pares no afectadas ganaron hueso en esta región. Del mismo modo, en el Fracture Intervention Trial y el Study of Women Across Nation se halló un aumento de las tasas de pérdida ósea en la cadera de los pacientes con DM2, mientras que en el multirracial Health, Ageing, and Body Composition Study, la pérdida acelerada de la masa ósea en la cadera de las personas con DM2 solo se halló en las mujeres de raza blanca y no en las mujeres de raza negra o en los hombres.

Este patrón de aumento de la pérdida de masa ósea podría contribuir al riesgo de fractura en los pacientes con DM2 debido a que la tasa de pérdida ósea es un predictor de fractura osteoporótica independiente del IMC. Estos datos son importantes para el clínico ya que podrían afectar los intervalos seleccionados para el cribado de la DMO.

Contribuciones estructurales y materiales a la fragilidad del esqueleto en los diabéticos

Las fracturas se producen cuando las fuerzas aplicadas a un hueso exceden su resistencia. La resistencia total del hueso está determinada por la masa ósea, la microarquitectura y la macroarquitectura óseas y, las propiedades intrínsecas de la matriz medular, tales como el grado de mineralización, el contenido de colágeno y el grado de reticulación del colágeno.

El mayor riesgo de fractura a pesar de una  masa ósea normal o incluso aumentada en las personas con DM2 implica: 1) alteración de la microarquitectura ósea o déficit em las propiedades del material óseo que contribuyen a la fragilidad esquelética en los diabéticos, o ambos; y/o 2) aumento de la incidencia o la gravedad de las caídas, tal vez atribuible a la hipoglucemia después del tratamiento con insulina, o a las complicaciones de la enfermedad microvascular, como la neuropatía o la retinopatía.

Estructura ósea en la DM2

El desarrollo de la tomografía computarizada (TC) periférica de alta resolución cuantitativa (TC-PARC), que permite la evaluación no invasiva de la microarquitectura ósea in vivo ha sido investigada en varios estudios, con la hipótesis de que las alteraciones de la estructura ósea asociadas a la DM afectan la fragilidad ósea.

Usando esta técnica, Burghardt y col. fueron los primeros en informar que las mujeres posmenopáusicas con DM2 tienen una microarquitectura trabecular ósea similar o mejor comparada con los controles no diabéticos, pero tienen alteraciones en la cortical del hueso, como se evidencia por el aumento de la porosidad cortical y la menor densidad cortical.

Un patrón similar de hueso trabecular conservado pero con mayor porosidad cortical fue hallado en mujeres diabéticas posmenopáusicas afroamericanas y en mujeres posmenopáusicas con DM2 y fracturas predominantemente por fragilidad. Sin embargo, otro estudio comparó a mujeres posmenopáusicas con DM2 de larga data con controles de la misma edad sin diabetes y no halló diferencias en la microarquitectura ósea.

La discrepancia entre estos estudios puede deberse al pequeño número de pacientes con diabetes que participó en cada uno (n ≤30) o a la heterogeneidad de las características de los pacientes, particularmente la duración de la enfermedad, los hipoglucemiantes utilizados, el grado de control glucémico y la presencia de complicaciones microvasculares diabéticas. Es importante destacar que la diferencia absoluta de la porosidad cortical ósea entre las personas con y sin diabetes es bastante pequeña (0,8-2,4%) y no afecta negativamente a la resistencia ósea total.

Sin embargo, la resolución de los dispositivos de la TC-PARC impide la evaluación directa de la arquitectura trabecular y la detección de los poros corticales pequeños (<100µ) que podrían afectar la resistencia de los huesos. No obstante, más que contribuir sustancialmente a la fragilidad esquelética, la mayor porosidad cortical hallada en los pacientes con DM2 podría actuar como un biomarcador de los efectos negativos de la DM sobre el esqueleto.

Se destaca que la porosidad cortical generalmente se asocia a un mayor recambio óseo. Sin embargo, según los informes, en los pacientes con DM2, el recambio óseo es inferior a lo normal. Esta observación indica que los marcadores séricos del recambio óseo no reflejan con precisión el metabolismo óseo en el esqueleto periférico o que el aumento de la porosidad puede resultar de un proceso independiente de la remodelación ósea, tales como la osteólisis de los osteocitos. En general, el hueso trabecular preservado y el poco déficit óseo en el hueso cortical de los pacientes con DM2 indican que hay otros factores además de los cambios en la microestructura ósea que podrían contribuir a la fragilidad del esqueleto en estos pacientes.

Propiedades de la matriz ósea en la DM2

Muchas complicaciones de la DM2 están producidas por la acumulación de los productos finales de la glicación avanzada (PFGA), que se generan a partir de la glucoxidación química no enzimática de los grupos aminoproteícos que se acumulan en diversos tejidos, incluyendo el hueso, en función del tiempo y la concentración de glucosa.

La hiperglucemia asociada a la diabetes acelera la formación de los PFGA, lo que podría tener efectos negativos sobre la calidad ósea. Por ejemplo, la incubación in vitro de muestras de hueso esponjoso humano, en solución de ribosa para imitar la hiperglucemia asociada a la DM, aumenta el contenido de PFGA con efectos negativos sobre la calidad de la matriz ósea, aumentando la fragilidad del colágeno, reduciendo la capacidad de disipación de la energía de la matriz ósea y, aumentando el daño  microscópico.

Sin embargo, aunque se presume que los PFGA acumulados en el tejido óseo de las personas con DM2, los datos muestran que el aumento de los PFGA en el hueso de estos pacientes es escaso y por lo tanto se desconoce cuál es la importancia de estos hallazgos respecto de la fragilidad del esqueleto en los seres humanos diabéticos.

La evaluación in vitro de las propiedades de la matriz ósea es problemática. Hasta hace poco, la evaluación de las propiedades mecánicas de la matriz ósea requería un método invasivo para obtener las muestras de médula ósea, lo que hizo que su uso no pudiera hacerse rutinariamente en los estudios clínicos. Sin embargo, el desarrollo de la indentación de los puntos de referencia ahora permite la medición percutánea de las propiedades de indentación del hueso cortical.

La técnica de la indentación del punto de referencia mide la distancia que una sonda aguda (radio de 2,5 micras en la punta) desciende en el hueso por una fuerza aplicada establecida, y podría reflejar la capacidad del hueso para resistir la generación de una fisura y su progresión.

Farr y col. utilizaron esta técnica en una pequeña cohorte de 30 mujeres posmenopáusicas con DM2 de larga duración e informaron que estas mujeres tenían aproximadamente una disminución de la propiedad de de indentación del 10% comparadas con los controles sin diabetes, a pesar de que la DMO y la microarquitectura ósea eran similares en ambos grupos. Estos datos indican la posibilidad de que las fracturas por fragilidad en los pacientes con DM2 podrían deberse en parte al compromiso de las propiedades de la matriz ósea, aunque se necesita más investigación para confirmar estos resultados.

Metabolismo óseo en la DM2

Función de los osteoblastos en la DM2

La DM2 es una enfermedad debida al uso alterado de la glucosa y a un mayor almacenamiento de energía. En los tejidos muscular y adiposo se incrementa la resistencia a la insulina, de manera que la captación de glucosa mediada por la insulina está alterada. Esta disfunción se debe a la supresión del transportador de glucosa GLUT4 en el músculo, como resultado de los cambios en la molécula de señalización IRS1, la acumulación de ácido graso y el estrés oxidativo.

En los adipocitos se produce un proceso similar que se asocia con los efectos tóxicos de los ácidos grasos de cadena larga. Por el contrario, los osteoblastos expresan GLUT1 y GLUT3, que no necesitan insulina para el transporte de glucosa; por lo tanto, las células son capaces de tomar la glucosa adecuadamente por acción de masa. GLUT1 predomina en la diferenciación temprana de los osteoblastos y es necesaria para la glucólisis, la que a su vez se necesita para cubrir las demandas de ATP para la síntesis de los osteoblastos y la mineralización.

No obstante, la hiperglucemia crónica y la obesidad pueden causar cambios en la señalización del receptor y del pos receptor de los osteoblastos. Wei y col. informaron que una dieta hipergrasa en ratones mejora los ácidos grasos saturados libres intracelulares llevando a la ubicuitinación del receptor de insulina y a la posterior degradación. Esto a su vez reduce la resorción ósea y por lo tanto baja la osteocalcina carboxilada. Sin embargo, no existen estudios similares en los seres humanos que describan cómo la hiperglucemia crónica afecta a los transportadores de glucosa, a la acumulación de ácidos grasos o a los receptores de insulina en los osteoblastos.

Recambio óseo y remodelación ósea en la DM2

Los marcadores del recambio óseo se determinan en suero u orina mediante análisis bioquímicos, y se supone que reflejan la tasa neta de formación y reabsorción del hueso.

Un metaanálisis que incluyó 22 estudios mostró que la formación del marcador de hueso osteocalcina y el marcador de resorción ósea CTX-1 fue significativamente menor en las personas con DM que en aquellos no diabéticos, mientras que otros marcadores de recambio óseo (fosfatasa alcalina específica del hueso, NTX e hidroxiprolina) no fueron diferentes. En total, la mayoría de los estudios, pero no todos, mostró menor renovación ósea en los pacientes con DM2.

En vista del aumento de la extensión de la glicación del colágeno en la DM es importante considerar si las evaluaciones bioquímicas de los marcadores del recambio óseo basadas en el colágeno, incluyendo CTX-1 y NTX, deben ser interpretadas de manera similar en aquellos con o sin diabetes.

 

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