Detección de la atresia biliar

"La atresia biliar es la primera causa de insuficiencia hepática terminal y de trasplante hepático en la población pediátrica"

Introducción

La atresia biliar es la causa más común de enfermedad hepática terminal pediátrica y la indicación principal para trasplante hepático pediátrico. Los lactantes con atresia biliar desarrollan ictericia y heces pálidas acólicas dentro de las primeras semanas después del nacimiento, debido a la obstrucción fibro-inflamatoria de los conductos biliares extrahepáticos que drenan la bilis desde el hígado al intestino.

El diagnóstico precoz y el  drenaje quirúrgico exitoso de la bilis (portoenterostomía hepática de Kasai) se asocian con una mayor sobrevida con el hígado nativo del niño. La falta de drenaje efectivo inevitablemente resulta en insuficiencia hepática en un año y muerte dentro de los 2 años sin un trasplante.

El drenaje quirúrgico exitoso puede, en la mayoría de los casos, prevenir o retrasar la necesidad de trasplante hepático, el cual se asocia con morbilidad significativa por la necesidad de inmunosupresión permanente. Desafortunadamente, debido a que la ictericia no colestásica es muy común en la primera infancia, es difícil identificar al lactante con colestasis que tiene atresia biliar.

La educación sobre la importancia de la identificación temprana de la atresia biliar podría incluirse en los programas de educación profesional continua para médicos de atención primaria. Por lo tanto, la necesidad de un diagnóstico oportuno de esta enfermedad justifica la discusión sobre la factibilidad de la detección de la atresia biliar a fin de mejorar los resultados.

El Comité Asesor Discrecional de Trastornos Hereditarios en Recién Nacidos y Niños,  establecido en 2003, evalúa las condiciones nominadas para su inclusión en el Panel de Detección Uniforme Recomendado y posteriormente hace recomendaciones a la secretaría del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos.

Un grupo externo de revisión de la evidencia informa al Comité Asesor sobre la evidencia directa e indirecta utilizada para responder a una serie de preguntas clave en relación con el beneficio potencial de la detección neonatal de una condición particular. El Comité Asesor evalúa la evidencia en términos de beneficio de la detección y viabilidad de la detección para la condición. En este documento, estas preguntas clave son utilizadas para asesorar a un consenso entre los autores de este informe en la evaluación de la detección neonatal de la atresia biliar en los Estados Unidos.

Conjunto de Preguntas Clave 1: Definición de atresia biliar y extensión de la enfermedad

•    ¿Existe una definición de caso para la atresia biliar que puede ser aplicada de manera uniforme y confiable?

•    ¿Cuál es la incidencia y prevalencia de la atresia biliar?

•    ¿Cuál es la historia natural de la atresia biliar, incluyendo el espectro de gravedad y las variaciones en base a las características fenotípicas o genotípicas claves?

Conjunto de Preguntas Clave 2: Modalidades y eficacia potencial de la detección de la atresia biliar

•    ¿Qué métodos están disponibles para la detección neonatal de la atresia biliar?

•    ¿Cuáles son la precisión; la habilidad para distinguir entre casos tempranos y tardíos; la sensibilidad, especificidad, y valores predictivos; la validez analítica y clínica; y el viabilidad de aplicación de estas métodos para el cribado universal?

•    ¿Cuáles son los daños o riesgos potenciales del cribado para la atresia biliar?

•    ¿Qué se sabe sobre los costos y la costo-efectividad del cribado para atresia biliar? ¿Qué pruebas piloto han tenido lugar en estudios de población o grupos clínicos?

Conjunto de Preguntas Clave 3: Métodos de detección actuales para atresia biliar

•    ¿Cuáles son los métodos actuales y los costos de las pruebas de diagnóstico para atresia biliar y la disponibilidad y la capacidad de los centros de diagnóstico?

•    Para el tratamiento, ¿El tratamiento pre-sintomático o sintomático temprano mejora los resultados de salud, y si es así, más que el tratamiento después de que se desarrollan los síntomas?

Conjunto de Preguntas Clave 4: Eficacia del tratamiento para la atresia biliar

•    ¿Qué se sabe acerca de la eficacia y la eficiencia del tratamiento?

•    ¿Cuál es la relación entre el tiempo de tratamiento y los resultados del mismo?

•    ¿Se ha estandarizado el tratamiento? ¿Cuáles son los daños y riesgos potenciales del tratamiento?

Conjunto de Preguntas Clave 5: Implicancias de la detección de la atresia biliar

•    ¿Cuáles son los costos incrementales asociados con el uso de la prueba de detección para atresia biliar en programas de cribado neonatal (estatales)?

•    ¿Cuáles son los costos del diagnóstico y de la falta de diagnóstico en el período pre-sintomático?
•    ¿Cuál es la disponibilidad de tratamiento y los costos asociados con el mismo?

Definición e historia natural

"El diagnóstico de atresia biliar debe ser considerado en cualquier niño con una concentración de bilirrubina conjugada elevada en suero y heces pálidas o acólicas"

La atresia biliar es una colangiopatía idiopática que se presenta con una serie de hallazgos:

(1) la obstrucción completa de los conductos biliares extrahepáticos documentada por colangiografía o histología de los conductos biliares.

(2) la proliferación de los conductos biliares intrahepáticos en la biopsia hepática.

(3) marcada fibrosis intrahepática a una edad temprana.

La incidencia reportada de atresia biliar oscila entre 5 por 100.000 en los Países Bajos a 32 por 100.000 nacidos vivos en la Polinesia Francesa. La incidencia de la atresia biliar es de aproximadamente 6,5 a 7,5 por 100.000 nacidos vivos en el territorio continental de EE.UU. y de 10,1 por 100.000 nacidos vivos en Hawai.

La historia natural de la atresia biliar explica por qué es difícil su diagnóstico. Los lactantes con atresia biliar en general parecen saludables al nacer. Sin embargo, exhiben ictericia al nacimiento o poco después y pueden ser clínicamente indistinguibles de los lactantes con hiperbilirrubinemia no conjugada o indirecta, como en la "ictericia fisiológica" y la "ictericia asociada a lactancia materna".

Las condiciones que causan hiperbilirrubinemia conjugada o directa, que son mucho menos comunes, incluyen infecciones, tales como toxoplasmosis, rubéola, citomegalovirus, herpes y hepatitis B, y condiciones genéticas, tales como el síndrome de Alagille, la deficiencia de α-1 antitripsina, la fibrosis quística, la colestasis intrahepática familiar progresiva, las hepatopatías mitocondriales, y los defectos de la síntesis de ácidos biliares.

El diagnóstico de atresia biliar debe ser considerado en cualquier niño con una concentración de bilirrubina conjugada elevada en suero y heces pálidas o acólicas. Debido a que casi la mitad de todos los recién nacidos presentan ictericia en los primeros días de vida, lograr un diagnóstico que no sea ictericia fisiológica o ictericia asociada a leche materna es un todo un reto. Por lo tanto, no es infrecuente el diagnóstico en una fase tardía de la atresia biliar.

El tratamiento de la atresia biliar es la portoenterostomía hepática, originalmente descripta por Kasai en 1959. La operación implica la escisión del árbol biliar extrahepático, con restablecimiento del flujo de bilis a través de un segmento de intestino en Y de Roux cosido directamente al hígado en la lámina portal. Mientras que todos los lactantes con atresia biliar que no reciben la operación de Kasai necesitarán un trasplante de hígado en los primeros 1 a 2 años de vida, los niños que si la reciben ganan un considerable beneficio, y algunos evitan completamente llegar al trasplante.

Sin embargo, aproximadamente el 80% del total de los pacientes con atresia biliar requerirán un trasplante hepático alrededor de los 10 años de edad. Los pacientes con un drenaje biliar exitoso pueden desarrollar cirrosis más lentamente, lo que puede retrasar la necesidad del trasplante hacia la infancia o principios de la vida adulta.

Este grupo de pacientes está generalmente más sano antes del trasplante, tiene un mayor número de donantes de hígado para el trasplante, y tiene un mejor curso postoperatorio después del mismo. El factor más significativo relacionado con el éxito de la operación de Kasai es la edad del niño al momento de la cirugía, siendo los lactantes menores los que reciben el mayor beneficio. El grado de fibrosis intrahepática al momento del diagnóstico es un hallazgo patológico clave que se correlaciona negativamente con el pronóstico con el tratamiento. La evidencia clínica de cirrosis al momento del diagnóstico (es decir, la presencia de ascitis) se correlaciona con un peor resultado después de la portoenterostomía. La evidencia de malformaciones esplénicas asociadas, como asplenia o poliesplenia, también se asocia con peores resultados. 

Por lo tanto, existe una buena definición de caso de atresia biliar, que es aplicada de manera uniforme y confiable; la incidencia es comparable a la de otras enfermedades para las que se realiza cribado, tales como la fenilcetonuria y la hiperplasia suprarrenal congénita; y el reconocimiento y el tratamiento tempranos contribuyen a mejorar la sobrevida libre de trasplante.

Se han investigado dos pruebas de detección: la concentración de bilirrubina directa o conjugada sérica y las tarjetas de color de las heces. Debido a que el primer indicador de anomalía en la atresia biliar es un aumento de la concentración de bilirrubina conjugada, ésta es una prueba lógica para investigar en un cribado universal, y varios estudios han encontrado resultados prometedores. En 2003, Powell y col. estudiaron un gran programa basado en la comunidad en el Reino Unido, en el que se midieron las concentraciones de bilirrubina conjugada a partir de muestras de sangre de recién nacidos menores de 28 días.

De 23.415 muestras, las concentraciones de bilirrubina conjugada excedieron los 18 mmol/L (1,05 mg/dL) en el 3,8% de las muestras. La fracción de bilirrubina conjugada en relación con la bilirrubina total superó el 20% en el 16% de las muestras, y 107 muestras (0,46%) superaron ambos puntos de corte. Ningún niño con una prueba con resultado normal tuvo enfermedad hepática. Por lo tanto, esta prueba tuvo una sensibilidad del 100%, una especificidad del 99,59%, y un valor predictivo positivo del 10%, que es bajo debido a la rareza de la enfermedad hepática clínica en neonatos.

"La concentración de bilirrubina directa o conjugada sérica podría ser una valiosa prueba de detección para la atresia biliar"

En última instancia, en 11 de 12 niños con resultados anormales en pruebas repetidas se diagnosticó enfermedad hepática, 2 de los cuales tuvieron atresia biliar. Aunque los autores concluyeron que la concentración de bilirrubina conjugada en suero puede ser un marcador efectivo de enfermedad hepática neonatal, la sensibilidad y especificidad de la detección para la atresia biliar no pudo ser precisada, dado que se esperaría que sólo 2 bebés tengan atresia biliar en el tamaño de muestra utilizada. Por lo tanto, se requieren estudios adicionales más grandes para validar estos hallazgos.

Harpavat y col. estudiaron retrospectivamente si la elevación de la concentración de bilirrubina conjugada puede ser utilizada como una prueba de detección temprana para lactantes con atresia biliar. De 61 lactantes con atresia biliar, 34 habían tenido una concentración de bilirrubina directa o conjugada en suero medida dentro de las 96 horas de vida, y todos demostraron concentraciones elevadas, las cuales aumentaron durante las primeras 96 horas. Los autores especularon con que una concentración elevada de bilirrubina conjugada podría estar presente en todos los niños con atresia biliar en el período postnatal inmediato.

En el seguimiento posterior, los autores validaron esta observación mediante la identificación de una concentración de bilirrubina conjugada elevada poco después del nacimiento en 32 de 32 recién nacidos atendidos en su institución que fueron diagnosticados más tarde con atresia biliar (S. Harpavat, MD, PhD, comunicación personal, 2015).

Por lo tanto, la concentración de bilirrubina directa o conjugada sérica podría ser una valiosa prueba de detección para la atresia biliar. Los puntos de corte para el límite superior normal en los niños pequeños necesitarían ser verificados en cada laboratorio hospitalario. La prueba también necesitaría ir acompañada de un agresivo programa educativo para los profesionales de la salud a fin de lograr una comprensión de los valores normales relacionados con la edad, ya que los niños del estudio de Harpavat y col. que tenían una concentración de bilirrubina conjugada anormal temprana no llegaron a la atención médica más precozmente que cualquiera de aquellos que no tenían una prueba de bilirrubina conjugada o directa neonatal. Estas observaciones, en conjunción con las de Powell y col., indican un gran potencial de las determinaciones de bilirrubina sérica como herramienta de detección para la atresia biliar.

La segunda prueba de detección potencial es el uso de tarjetas de color de las heces. El primer programa nacional de detección universal se implementó en Taiwán, donde hay una incidencia relativamente alta de atresia biliar (37/100.000 nacidos vivos) y, por lo tanto, grandes motivaciones para identificar tempranamente a los lactantes con atresia biliar. A los padres de todos los recién nacidos se les dio tarjetas de color que mostraban ejemplos de heces normales y acólicas y se les pidió reportar el color de las heces de su hijo al pediatra. En este estudio, se devolvieron las tarjetas del 65% de 119.973 lactantes. Noventa y cuatro de estos niños tenían heces acólicas, y 29 (31%) fueron diagnosticados con atresia biliar, 90% de ellos antes de los 60 días de vida.

En la población taiwanesa, el programa de detección por tarjeta de color de las heces tuvo una sensibilidad del 89,7%, una especificidad del 99,9%, un valor predictivo positivo del 28,6% y un valor predictivo negativo del 99,9% para la identificación de la atresia biliar. Los resultados positivos de la detección llevaron a evaluaciones diagnósticas focalizadas. En análisis posteriores, los autores concluyeron que la aplicación de este programa de cribado condujo a un diagnóstico más temprano y a una cirugía de Kasai más precoz (66% vs. 49% a < 60 días de edad), con una mejora de 3 años en la sobrevida libre de ictericia (57% vs. 31,5%) en comparación con una cohorte de controles.

El factor de confusión de esta correlación, sin embargo, fue el aumento del uso de agentes antibióticos profilácticos, que pueden haber impedido la colangitis y mejorado los resultados, siguiendo la operación de Kasai en Taiwán parte del camino a través del período de control de tiempo histórico. Teniendo en cuenta estas alentadoras observaciones, Argentina y Suiza implementaron un screening universal similar con tarjetas de color de las heces y programas de educación sobre atresia biliar.

Gu y col. informaron recientemente la experiencia de 19 años de la Prefectura Tochigi de Japón con el screening mediante tarjetas de color de las heces para la atresia biliar. Los autores reportaron una disminución en la edad media al momento del procedimiento de Kasai de los 70,3 días a los 59,7 días. De los 34 recién nacidos en los que se diagnosticó atresia biliar durante el período de estudio, 26 se identificaron a través del cribado. Ocho niños no fueron identificados a través del cribado al mes de seguimiento por una variedad de razones, incluyendo la falta de acción pese a los informes de heces pálidas, la pérdida de seguimiento, y la falta de aceptación del uso de la tarjeta de color de las heces.

Estos pacientes se sometieron al procedimiento de Kasai a una edad mucho más tardía que los que fueron identificados y operados con prontitud por atresia biliar (77,5 ± 20,4 días vs. 54,3 ± 15,8 días; P = 0,002). La sobrevida con el hígado nativo para los 34 lactantes identificados fue mejor a los 5, 10, y 15 años (87,6%, 76,9% y 48,5%, respectivamente) en comparación con los controles históricos. A través del 2010, el programa de tarjeta de color de las heces se ha expandido a otras 16  divisiones administrativas de Japón.