Síndrome de Cushing subclínico

Introducción

En los seres humanos, algunos de los tumores más comunes son los de las glándulas suprarrenales, según los hallazgos en las autopsias. El primer informe de tumores suprarrenales revelados por la tomografía computarizada (TC) en pacientes con enfermedad suprarrenal no sospechada fue publicado por Korobkin et al. en 1979. Desde entonces, los avances en las técnicas de imagen y su uso cada vez más generalizado han dado lugar a la mayor detección de estas lesiones en la práctica clínica, debido a la solicitud de estudios por razones ajenas a la enfermedad suprarrenal.

Por lo tanto, los tumores suprarrenales clínicamente inaparentes, denominados incidentalomas suprarrenales, se han convertido en un problema común en la práctica cotidiana. A menudo, los tumores suprarrenales se descubren durante el procedimiento de estadificación de los pacientes con cáncer no detectado en forma incidental. Por lo tanto, la definición de incidentaloma suprarrenal excluye a los pacientes con hiperfunción suprarrenal manifiesta y a los pacientes estudiados mediante imágenes como parte de los estudios de la malignidad.

La evaluación diagnóstica inicial de un paciente con un incidentaloma suprarrenal tiene como objetivo determinar el estado funcional de la tumoración y la posibilidad de que se trate de una enfermedad maligna. La gran mayoría de estas lesiones son tumores corticales benignos no hipersecretantes. Sin embargo, hay un porcentaje significativo de casos subclínicos con actividad hormonal, principalmente en relación con la secreción de glucocorticoides.

Los incidentalomas suprarrenales con hipersecreción sutil de cortisol se caracterizan por alteraciones del eje hipotalámo-hipófisis-suprarrenal (HHS), debido a la autonomía suprarrenal, en ausencia de un fenotipo clínico típico de hipercortisolismo, un trastorno que ha sido definido como síndrome de Cushing subclínico (SCS). Por lo tanto, el diagnóstico de este trastorno depende por completo de la evaluación bioquímica. Dado que todavía se debate acerca de cuál es el abordaje diagnóstico óptimo, aún no se ha establecido la prevalencia del SCS.
 
Por otra parte, la variación de los criterios bioquímicos de diagnóstico aplicados en los estudios pertinentes genera limitaciones relativas a la evaluación del significado clínico de la hipersecreción sutil de cortisol. Por lo tanto, el manejo óptimo de los pacientes con adenomas suprarrenales y SCS todavía no ha quedado definido. La elección oscila entre estricto seguimiento combinado con el tratamiento médico de la morbilidad potencialmente asociada a la hipersecreción sutil de cortisol o, el  tratamiento quirúrgico.

Revisión

La hipersecreción subclínica de cortisol (HSclC) debida a un incidentaloma suprarrenal fue descrita por primera vez por Beierwaltes et al. en 1974. Se informó acerca de 2 pacientes con una captación suprarrenal unilateral de I131-19-iodocolesterol (NP-59), indicativa de la presencia de un adenoma suprarrenal hiperfuncionante, sin evidencia clínica o bioquímica del síndrome de Cushing. Se consideró que este hallazgo era similar al de los nódulos tiroideos calientes revelados por el centellograma tiroideo en ausencia de tirotoxicosis.

Otros estudios in vivo e in vitro documentaron la presencia de la HSclC en pacientes con incidentaloma suprarrenal, dando lugar a los términos "síndrome de pre-Cushing " y "síndrome de Cushing preclínico”. Sin embargo, para definir más adecuadamente esta anormalidad hormonal y debido a que el SCS implica una posible progresión al síndrome de Cushing manifiesto, muy poco frecuente, se propusieron los términos SCS y síndrome de hipersecreción de cortisol subclínica autónoma.

El primero es ampliamente utilizado en la literatura. Desde 1990, un gran número de estudios ha demostrado que la HSclC provoca diversas anomalías del eje HHS, reveladas por la evaluación hormonal detallada, en un rango promedio de 5-25% de los pacientes con incidentalomas suprarrenales. Esta amplia gama de prevalencia del SCS se debe principalmente a la utilización de diferentes criterios diagnósticos en los estudios pertinentes, además del uso de diferentes protocolos de investigación y tamaño de las series, así como sesgos de referencia.

Por lo tanto, el SCS es un trastorno común, dado que la prevalencia de los incidentalomas suprarrenales en la población general se estima entre el 1,4 y el 8,7%, según los hallazgos en las autopsias. La prevalencia del SCS aumenta con la edad, con un pico en la octava década de la vida. En algunos pacientes, la HSclC puede ser intermitente, como lo demuestran estudios de seguimiento, y parece estar relacionada con el tamaño de la masa tumoral.

Por otra parte, los estudios de seguimiento han demostrado que los incidentalomas suprarrenales grandes (tamaño >2,4 cm de acuerdo con el estudio más reciente) tienen un mayor riesgo de desarrollar SCS. Se ha examinado la posibilidad de un aumento de la frecuencia de SCS en pacientes con incidentalomas suprarrenales bilaterales pero los datos existentes son controvertidos.

Diagnóstico del síndrome de Cushing subclínico

El diagnóstico de SCS se basa en la evaluación bioquímica. Hay varias pruebas para evaluar el eje HHS, como el test de supresión de la dexametasona (TSD), el cortisol libre en orina de 24 horas, los niveles matinales de ACTH plasmática, el ritmo de cortisol, los niveles de cortisol sérico nocturno y la respuesta de la ACTH y el cortisol a la estimulación de la hormona liberadora de corticotrofina, utilizadas ampliamente en la evaluación de la secreción del cortisol en pacientes con incidentalomas suprarrenales. Sin embargo, existe el problema general acerca de si la sensibilidad de estas pruebas es suficiente para evidenciar la HSclC. No obstante, debido a la falta de síntomas y signos clínicos del hipercortisolismo por definición, la distinción entre la HSclC y los resultados positivos falsos es un tema no resuelto.

El TSD, que evalúa la integridad de la retroalimentación del eje HHS, se considera la prueba más segura para el diagnóstico del SCS.  Hay varias versiones del TSD, con diferentes dosis de dexametasona y duración de la administración; también se han utilizado varios niveles de corte para la supresión de cortisol adecuada para pacientes con incidentalomas suprarrenales. Cuando se utilizan estas pruebas, se debe excluir cualquier condición y medicación que influya en el metabolismo de la dexametasona.

El cortisol libre urinario, considerado una medida de la producción de cortisol, es un test con poca sensibilidad para detectar pequeños incrementos de la producción de cortisol en 24 horas, además de que podría ser difícil recolectar adecuadamente la orina.

Cuando los niveles plasmáticos matinales de ACTH (indican la causa suprarrenal de la hipercortisolemia) son bajos, es un test que depende del perfil episódico de los ensayos de ACTH disponibles en el comercio.

La medición del cortisol sérico nocturno, que evalúa el ritmo diurno de cortisol, es considerado un test seguro, pero su principal limitación es que requiere la hospitalización. Un método alternativo para evaluar el ritmo diurno del cortisol es la determinación del cortisol tarde en la noche, realizado en pacientes ambulatorios. Los datos existentes sustentan solo una utilización limitada de este test para detectar la HSclC debido a su baja sensibilidad.

Un estudio muy reciente mostró una sensibilidad del 31,3% para el cortisol salival en el diagnóstico del SCS, medido por cromatografía líquida/espectrometría de masa en tándem, el método de laboratorio más moderno para medir los esteroides. En cuanto al test del sulfato de dehidroepiandrosterona,  indicativa de la supresión de ACTH, cuando los valores son bajos, es una prueba con una poca sensibilidad dado que la secreción  de sulfato de dehidroepiandrosterona disminuye con la edad.

Debido a las limitaciones antes mencionadas de cualquiera de las pruebas del eje HHS, para hacer el diagnóstico de SCS, la mayoría de los especialistas aconsejan combinar al menos 2 pruebas con resultados anormales. Sin embargo, todavía se debate acerca de cuál es el protocolo óptimo de esa combinación.

El TSD ha sido usado en la gran mayoría de los estudios, en varias combinaciones con otras pruebas. De todas las versiones del TSD, el más frecuentemente utilizado el TSD con 1 mg  a la noche. Este test, considerado el método diagnóstico más confiable y reproducible, como así el más fácil de realizar, es el recomendado para la prueba de detección inicial por panel de la State-of-Science Conference del National Institutes of Health (NIH) en 2002, y otros paneles de especialistas en los años que siguieron.

El TSD de 2 días con 2 mg o el TSD con dosis baja también han mostrado ser un indicador sensible del exceso subclínico de glucocorticoides en pacientes con incidentalomas suprarrenales, aunque es más incómodo para los pacientes. Puede ser utilizado como una prueba confirmatoria de la secreción autónoma de cortisol. El valor del umbral para la supresión adecuada de cortisol luego de la administración de dexametasona todavía no ha quedado establecido, y es a partir de los 1,8-5 μg/dl. El nivel de cortisol post dexametasona <1,8 μg/dl excluye la secreción autónoma de cortisol: la sensibilidad del test es elevada (>95%), a expensas de una baja especificidad (70-80%).

Cuando el valor de corte del cortisol alcanza los 5 μg/dl, como lo recomendaron el panel NIH State-of-Science Conference, la American Association of Clinical Endocrinologists y la American Association of Endocrine Surgeons Medical Guidelines (AACE/AAES), es altamente probable la existencia de secreción autónoma de cortisol y la especificidad de las pruebas aumenta a más del 95%. Sin embargo, la sensibilidad está reducida. La secreción de cortisol entre 1,8 y 5 μg/dl se considera indeterminada.

Los autores destacan que los datos muestran que los sujetos normales tienen niveles de supresión post dexametasona <1 μg/dl; sin embargo, los niveles >1,8 μg/dl siguen siendo compatibles con la normalidad. También se ha demostrado que los niveles de cortisol post dexametasona son anormales con un TDS de 1 mg o un TDS con dosis bajas.

Evaluación radiológica de los incidentalomas suprarrenales

El procedimiento de imagen inicial para la evaluación morfológica de los incidentalomas es la TC sin contraste. La mayoría de los adenomas suprarrenales contiene abundante grasa, en contraste con las lesiones malignas. Dado que existe una relación lineal inversa entre la grasa y  la concentración y atenuación de las imágenes de la TC sin contraste, se puede recurrir a la densitometría con TC, la que es capaz de discriminar los adenomas de las lesiones no adenomatosas. El valor de atenuación de la TC se expresa en unidades Hounsfield (UH).

Una densidad <10 UH del tumor en la TC sin contraste puede diagnosticar una lesión suprarrenal benigna, con una sensibilidad del 96-100% y una especificidad del 50-100%. En los adenomas con escaso líquido se presentan dificultades diagnósticas, ya que presentan alores de atenuación >10 UH y se estima que constituyen hasta el 30% de todos los adenomas. Se señala que la mayor parte de los incidentalomas suprarrenales son descubiertos por las TC realizadas con el uso de medios de contraste por vía intravenosa, una técnica clasificada como subóptima. En efecto, en tales casos. se debe hacer una TC sin contraste.

La TC con contraste retardado está indicada para los tumores con una atenuación basal >10 UH. En una imagen tomada a los 15 minutos después de la administración del contraste. los medios de  contraste intravenosos tienden a "lavarse" mucho más rápido en los adenomas corticales que en las lesiones no adenomatosas, El tamaño y el aspecto de un tumor suprarrenal en la TC son otros dos parámetros que pueden ayudar a caracterizar al tumor como maligna o no maligno. Las lesiones más grandes son mucho más propensas a ser malignas. La heterogeneidad, la irregularidad de la imagen y las calcificaciones son indicadores de malignidad.

La resonancia magnética es tan eficaz como la TC para distinguir los tumores suprarrenales benignos de los malignos. Sin embargo, la realización de la TC es más común en la práctica diaria mientras que la resonancia magnética debería utilizarse en casos seleccionados. Del mismo modo, el centellograma suprarrenal y la tomografía por emisión de positrones (PET) se deben utilizar en los casos con dificultades diagnósticas. El uso combinado de PET y TC es más preciso y más ventajoso, comparado con la PET sola, ya que ofrece información benigna acerca de la morfología de la lesión. Esta técnica debe ser considerada cuando la densitometría con TC y el análisis del “lavado” no son concluyentes o despiertan la sospecha de malignidad.

Consecuencias clínicas del síndrome de Cushing subclínico

Aunque por definición, los pacientes con incidentalomas suprarrenales y SCS carecen de los estigmas típicos de la hipersecreción de cortisol (es decir, cara de luna llena, obesidad troncal, extremidades delgadas, miopatía proximal, moretones con facilidad, estrías cutáneas de color púrpura), la exposición crónica a exceso sutil de cortisol puede tener implicancias clínicas asociadas a un estado de resistencia a la insulina y un efecto negativo sobre el metabolismo óseo. La hipertensión arterial, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) o la intolerancia la glucosa, la obesidad central, la osteoporosis, las fracturas vertebrales y la dislipidemia pueden ser consideradas efectos perjudiciales del exceso sutil crónico de cortisol.

También se ha sugerido que el hipercortisolismo subclínico puede ser en sí mismo un factor de riesgo independiente de enfermedad cardíaca coronaria, ya que las placas ateroscleróticas son más frecuentes en estos pacientes que en los controles sanos. Estos parámetros constituyen un perfil de riesgo cardiovascular aumentado en los pacientes con SCS. De todos modos, faltan datos de estudios de observación de la población sobre eventos cardiovasculares.

La mayor parte de los datos existentes deriva de estudios de casos y controles transversales retrospectivos, llevando así el riesgo de sesgo de referencia, por lo que son insuficientes para establecer la causalidad. Por último, la mayoría de las series publicadas son pequeñas y tienen una duración limitada del seguimiento de. Los datos disponibles sugieren que los eventos cardiovasculares son la causa más frecuente de muerte en los pacientes con SCS, pero aún se desconoce si la tasa de mortalidad es más elevada entre estos pacientes que en la población general.

Se destaca que en los pacientes con incidentalomas suprarrenales, la prevalencia de obesidad, hipertensión y DM, dislipidemia y osteoporosis es mayor, independientemente de cuál es la función suprarrenal, siendo posiblemente superior en los  pacientes con SCS.

Por otra parte, después de la adrenalectomía por un incidentaloma suprarrenal en pacientes sin SCS, hubo una mejoría de la hipertensión arterial, la DM y la sensibilidad a la insulina. Por último, la insuficiencia suprarrenal transitoria, considerada una prueba de la hipersecreción de cortisol, también ha sido descrita en los pacientes con y sin SCS.

Según los autores, estos datos muestran la dificultad para evaluar la causa y el efecto relacionados con la HSclC y las morbilidades potencialmente relacionadas. Un factor que contribuye a esta dificultad es el hecho de que las manifestaciones clínicas de la hipersecreción de cortisol son variables, dependiendo del grado y la duración de la hipersecreción de cortisol. Por otra parte, existe una sensibilidad interindividual al exceso de cortisol. Sin embargo, en estudios de seguimiento se ha observado HSclC intermitente en los pacientes con incidentaloma suprarrenal. Estos pacientes también presentan efectos adversos de la HSclC, pero debido a que pueden tener una función suprarrenal normal en una sola evaluación, pueden ser considerados como pacientes portadores de un incidentaloma suprarrenal no funcionante.

Los autores señalan que la obesidad, la hipertensión, la DM, la dislipidemia y la osteoporosis no son morbilidades específicas del exceso de cortisol y son altamente prevalentes en la población general, especialmente a partir de la sexta década de la vida, cuando aumenta la frecuencia de incidentalomas suprarrenales. Por lo tanto, no pueden ser completamente atribuidas al hipercortisolismo.

Varios estudios mostraron una asociación entre el SCS por incidentaloma suprarrenal y la hipertensión. La deficiencia de óxido nítrico y los niveles reducidos de nitrógeno intermedio reactivo plasmático, la retención renal de sodio, la potenciación de la sensibilidad vasoconstrictora a las catecolaminas y la regulación positiva de la endotelina vascular son mecanismos que pueden desempeñar un papel importante en la aparición o la progresión de la hipertensión inducida por el cortisol. El HSclC parece tener una mayor prevalencia en los pacientes con hipertensión resistente en comparación con la población general hipertensa.
 
Se ha demostrado que el exceso de cortisol inhibe la secreción de insulina, la captación de glucosa y la síntesis de glucógeno, empeora la sensibilidad a la insulina y aumenta la gluconeogénesis. Estos mecanismos explican la asociación entre el SCS de origen suprarrenal y la DM2, hallada se varios estudios. La incidencia del SCS en los pacientes con DM2 oscila entre del 0 y el 9,4%. Dada esta variabilidad, no existe un acuerdo en cuanto a si se justifica hacer el cribado del SCS en los pacientes con DM2.

El hipercortisolismo se caracteriza por una redistribución del tejido adiposo periférico en los sitios centrales del cuerpo, principalmente con depósitos en la región troncal y visceral. En efecto, el SCS se asocia con aumento del índice de masa corporal y obesidad visceral, considerado un factor mayor del riesgo cardiovascular. La prevalencia del SCS es considerablemente superior en los pacientes obesos con DM2 que en la población general.

Por otra parte, en los pacientes con SCS por incidentaloma suprarrenal, varios estudios han hallado un aumento de la incidencia de hipercolesterolemia, niveles más bajos de colesterol HDL e hipertrigliceridemia, así como una densidad mineral ósea baja, mayor prevalencia de fracturas y menor calidad ósea, medida por el índice de deformidad espinal. La mayoría de estos estudios son de sección transversal, lo que muestra solo las asociaciones y no la causalidad. En un estudio longitudinal, la HSclC se asoció al aumento de la tasa de pérdida del hueso trabecular lumbar.

En otro estudio realizado por los mismos autores, se halló un efecto deletéreo del cortisol en el tejido óseo que superó el efecto protector del estado hormonal premenopáusico. Los autores destacan que los datos con respecto a la osteoporosis y las fracturas en pacientes SCS e incidentaloma suprarrenal no son homogéneos. Algunos estudios no informan la incidencia de fracturas vertebrales, mientras que otros estudios han demostrado que las fracturas vertebrales pueden ocurrir con más frecuencia en los pacientes con SCS, incluso en ausencia de osteopenia, comparados con los pacientes sin SCS o con los controles sanos. También hay datos que sugieren que los pacientes con SCS no tienen mayor riesgo de osteoporosis.

La investigación reciente ha sugerido que los pacientes con SCS parecen estar en mayor riesgo de complicaciones vasculares debido a una mayor concentración de homocisteína y antitripsina α1, en comparación con individuos sanos. Ambos factores intensifican el proceso de la coagulación, representando así factores de riesgo de trombosis venosa y arterial. También causan anomalías en los parámetros hemostáticos que conducen a la hipercoagulabilidad.

También se ha planteado la hipótesis de que el exceso de cortisol ejerce efectos perjudiciales sobre la estructura y la función del sistema nervioso central, especialmente la en el hipocampo. Guldiken et al. sugirieron que el SCS es responsable del deterioro de las funciones cognitivas y que en los pacientes con un deterioro rápido de la demencia o con una demencia metabólica se debe investigar la presencia de ese síndrome.

Dado que no hay una relación causal entre la HSclC probada y la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico en los pacientes con SCS e incidentaloma suprarrenal, se ha postulado que las glándulas suprarrenales nodulares o los incidentalomas suprarrenales pueden ser una consecuencia y no la causa de la resistencia a la insulina. Esta hipótesis está basada en datos in vitro que muestran un efecto estimulante de la insulina en las células suprarrenales, implicando así a la insulina como un mediador fisiopatológico en el desarrollo de los tumores suprarrenales.

Manejo del síndrome de Cushing subclínico

La detección de un adenoma suprarrenal secretor de cortisol clínicamente inaparente plantea un dilema terapéutico entre una estrecha observación más tratamiento médico de la morbilidad que potencialmente puede estar relacionada con la HSclC versus el tratamiento quirúrgico, ya que todavía no están bien establecidos los beneficios de la cirugía para esta condición. La decisión relativa a la cirugía debe tener en cuenta el tamaño de la tumoración, el fenotipo de las imágenes, la edad del paciente y el estado de salud.

Tratamiento quirúrgico

Varios estudios han demostrado una mejoría en las complicaciones metabólicas de la HSclC después de la adrenalectomía. El efecto de esta ablación sobre la presión arterial parece bastante constante, pero los resultados en cuanto a la DM, la obesidad y la osteoporosis son contradictorios.

Varios estudios han demostrado que en los pacientes con hipertensión y SCS/hiperglucemia, la adrenalectomía es superior al tratamiento médico. Erbil et al. comprobaron que la adrenalectomía es más beneficiosa en cuanto a la hipertensión en los pacientes con SCS comparados con aquellos con SCS manifiesta. Tsuiki et al. informaron una mejoría en la hipertensión y la hiperglucemia en los pacientes con SCS tratados quirúrgicamente. Por el contrario, las condiciones asociadas que fueron tratadas con tratamiento médico permanecieron sin cambios o incluso empeoraron.