Problemas y soluciones posibles | 18 MAY 15

Dosificación personalizada de antibióticos en pacientes críticamente enfermos

Problemas derivados de los pacientes y los patógenos que contribuyen a una inadecuada dosificación de los antibióticos. Es muy importante considerar la farmacocinética y farmacodinámica de cada paciente.
Autor/a: Dres. Jason A Roberts, Mohd H Abdul-Aziz, Jeff rey Lipman, Johan W Mouton, Alexander A Vinks, Timothy W Felton, William W Hope, Andras Farkas Lancet Infect Dis 2014;14: 498–509
INDICE:  1.  | 2. Referencias

 

Introducción

En los pacientes críticos, las infecciones se asocian con una mala evolución clínica. Estos pacientes están gravemente afectados; en ellos, la farmacocinética de los antibióticos es variable y están infectados por patógenos menos sensibles. Posiblemente, la dosificación de los antibióticos que no tiene en cuenta esas características no brinde resultados óptimos.

Los pacientes internados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) difieren considerablemente de aquellos internados en la sala general y tienen tasas de mortalidad sustancialmente más elevadas. Estos pacientes suelen estar muy graves, siendo portadores de una enfermedad de elevado nivel de gravedad, que se asocia con alteraciones fisiopatológicas profundas que requieren intervenciones médicas agresivas.

Cada vez es mayor el número de pacientes críticamente enfermos que el equipo de salud tiene que tratar pero los resultados clínicos para muchos subgrupos de pacientes no mejoran satisfactoriamente. En particular, los pacientes críticamente enfermos con sepsis, shock séptico o lesión renal aguda son más problemáticos para los infectólogos, los médicos de terapia intensiva y los farmacéuticos clínicos y farmacólogos.

En los estudios de sepsis y shock séptico, las intervenciones que optimizaron la antibióticoterapia mejoraron la evolución de la mayoría de los pacientes. La administración precoz y apropiada de antibióticos reduce las tasas de mortalidad pero hay poca información respecto del efecto sobre el resultado clínico de los regímenes con dosis apropiados.

Aunque hay datos importantes sobre el efecto que surge de la relación entre la exposición a los antibióticos y la muerte de las bacterias in vitro y en animales, el efecto de la exposición a los antibióticos sobre la mortalidad no ha sido definido en forma precisa, aunque algunos trabajos han estudiado esa relación, principalmente estudios de observación o retrospectivos.

¿Dosis que sirven para todos?
 
Los resultados de estudios aleatorizados y controlados realizados por van Lent-Evers y col. sobre aminoglucósidos mostraron que una intervención destinada al monitoreo terapéutico del fármaco (también descrito como manejo terapéutico de fármacos) en una cohorte general de pacientes en un hospital redujo significativamente su estancia hospitalaria (promedio 20,3 días) comparado con la duración de la internación de los pacientes sin este tipo de monitoreo (26,3 días).

Al menos el análisis de estudios de cohorte retrospectivos, de quinolonas, β lactámicos, glcucopéptidos y  linezolida mostró ventajas en términos de curación clínica, mortalidad, o ambas, como así el logro de los índices farmacocinéticos y farmacodinámicos deseados. El mayor problema para los médicos es asegurar que la dosificación alcance los índices deseados para todos los pacientes.

La información acerca de la dosificación efectiva de los antibióticos, especialmente para todos los pacientes críticos, no suele estar incluida en las guías terapéuticas—la elección de la dosis para cada paciente suele basarse en el prospecto del producto. Sin embargo, la información del producto está basada en estudios que investigan la dosificación en pacientes que no están en estado crítico, para luego, extrapolar los resultados para los pacientes graves, lo cual podría ser impreciso para esta población.

Muchos pacientes críticamente enfermos tienen una gran alteración de las características farmacocinéticas, lo cual podría reducir la posibilidad de alcanzar el objetivo farmacocinético / farmacodinámico que favorezca un buen resultado clínico. Aun las guías de dosificación general para los pacientes en UCI no ofrecerían una solución satisfactoria porque los pacientes críticamente enfermos tienen una gran variabilidad farmacocinética. Dicha variabilidad reduce la posibilidad de predecir las dosis terapéuticas de antibióticos para cada paciente, lo cual potencialmente podría empeorar su evolución.

Luego de muchos años de tratar con antibióticos a los pacientes críticamente enfermos mediante una estrategia de “dosis que sirven para todos” existe una sólida justificación para adoptar un enfoque de dosificación personalizado. Este cambio se basa también en el problema derivado del menor desarrollo de antibióticos, la necesidad de hacer un mejor uso de los que actualmente están disponibles y el creciente problema de la resistencia antibiótica.

En los pacientes críticamente enfermos internados en UCI se observan alteraciones farmacocinéticas provocadas por las modificaciones fisiológicas que con frecuencia se producen en ellos, y por los problemas derivados de la menor sensibilidad a los antibióticos de los organismos bacterianos. Tanto la farmacocinética como la farmacodinámica, solas o en conjunto, afectan su relación y, a su vez, la magnitud de la relación farmacocinética/farmacodinámico objetivo. Por lo tanto, los autores han propuesto una solución personalizando las estrategias de dosificación, recurriendo a diferentes técnicas a la cabecera del paciente basadas en paquetes de software.


Problema 1: efecto de la enfermedad crítica sobre la farmacocinética de los antibióticos

Generalidades

En la enfermedad crítica se produce la disfunción de uno o varios sistemas, y en los pacientes críticamente enfermos cambiarían sustancialmente las concentraciones de antibióticos que se observan en los pacientes que no sufren esa condición. Sin el ajuste racional de las dosis, esos cambios en las concentraciones farmacológicas pueden predisponer a los pacientes a no obtener un buen resultado clínico, la a emergencia de resistencia antimicrobiana, y aun, a efectos tóxicos del fármaco. Por lo tanto, el primer paso que cumplen los autores es comprobar el efecto farmacocinético causado por la disfunción cardiovascular, renal, pulmonar y hepática.

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Sistema cardiovascular

A menudo, los pacientes críticamente enfermos tienen una respuesta inflamatoria sistémica causada por los cambios patológicos existentes en los cuadros infecciosos y no infecciosos. La principal consecuencia del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, particularmente en los pacientes con sepsis grave y shock séptico, es la extravasación líquida extrema hacia el espacio intersticial, por el daño endotelial y el pasaje capilar. Esta extravasación, conocida como tercer especio, provoca hipotensión; en respuesta, los médicos prescriben grandes volúmenes de líquidos de reanimación que podrían también distribuirse en el líquido intersticial y en consecuencia, aumentar sustancialmente el volumen intersticial.

Para los antibióticos hidrofílicos, un aumento del volumen intersticial conduciría a un gran aumento del volumen de distribución. Por el contrario, los antibióticos lipofílicos (por ej., las fluoroquinolonas y los macrólidos) poseen por si mismos un volumen de distribución mayor, el  que generalmente no suele ser afectado por dicho movimiento de líquidos o su administración. En los pacientes críticamente enfermos, el volumen de distribución para los antibióticos hidrofílicos como los aminoglucósidos, β lactámicos, glucopéptidos y linezolida puede ser hasta 2 veces superior.

"Es posible que la mayoría de los pacientes críticamente enfermos tenga menor exposición antibiótica cuando se utilizan las dosis estándar"

La hipoalbuminemia, definida como la concentración de albúmina sérica <25 g/L, es un trastorno común pero frecuentemente desatendido en la UCI (incidencia 40–50%). Ulldemolins y col. han revisado en detalle la hipoalbuminemia y concluyeron que su efecto sobre las características farmacocinéticas de los antibióticos en los pacientes críticamente enfermos podría tener importancia clínica. La hipoalbuminemia podría aumentar la fracción no unida de los fármacos que se unen a las proteínas, como los antibióticos.

Las fracciones de antibióticos no unidas están disponibles no solo para ser eliminadas sino también para su distribución. Para los antibióticos con una afinidad moderada a elevada a las proteínas (por ej., ceftriaxona, flucloxacilina, ertapenem, y daptomcina), el volumen de distribución aumenta hasta un 100% en los pacientes críticamente enfermos con hipoalbuminemia. Los cambios en los líquidos y la ligadura alterada a las proteínas que se observan a menudo en los pacientes con ventilación mecánica aumentan el volumen de distribución.

Un volumen de distribución aumentado reduciría la concentración pico de los fármacos, lo cual a su vez disminuiría la efectividad de los antibióticos concentración dependientes (por ej., los aminoglucósidos). Estos fármacos necesitan una relación elevada entre la concentración máxima de antibióticos no ligados y la concentración inhibitoria mínima (CIM) y, una relación elevada del área bajo la curva de concentración-tiempo con la CIM necesaria para la muerte bacteriana máxima.

Sin embargo, para un fármaco con una unión a las proteínas elevada (por ej., la daptomicina), la hipoalbuminemia probablemente conducirá a una fracción libre de antibióticos elevada en la primera parte del intervalo de dosificación, lo que provocaría que las moléculas no unidas alcancen una concentración desventajosamente elevada.

Por el contrario, en los pacientes críticamente enfermos, para los antibióticos β lactámicos que son tiempo dependientes, los cambios en el volumen de distribución  y en la unión a las proteínas pueden provocar concentraciones de las fracciones no unidas bajas después del intervalo de dosificación. En los pacientes críticamente enfermos, las concentraciones de antibióticos no unidas podrían estar en un rango terapéutico subóptimo y poner a los pacientes en riesgo de fracaso terapéutico.

Es importante destacar que la mayor gravedad de la enfermedad se asocia con un volumen de distribución mayor, de manera que es posible que la mayoría de los pacientes críticamente enfermos tenga menor exposición antibiótica cuando se utilizan las dosis estándar, al menos en los primeros días del tratamiento.

Con la recuperación de la infección, el volumen de distribución retorna a la normalidad y en los cursos terapéuticos prolongados es necesario ir modificando las dosis. Para todas las clases de antibióticos, incluyendo los que dependen de la concentración, un volumen de distribución aumentado podría retrasar el tiempo necesario para alcanzar las concentraciones terapéuticas.

Los antibióticos necesitan alcanzar concentraciones efectivas en el líquido intersticial de los tejidos, porque ése es el sitio de la mayoría de las infecciones. Sin embargo, las infecciones graves pueden causar disfunciones vasculares como la insuficiencia microvascular, la cual pueden alterar la liberación de los fármacos hacia los tejidos. Varios estudios informan que en los pacientes con infecciones graves varios antibióticos tienen una mala penetración tisular.

Los antibióticos investigados en esos estudios fueron la fosfomicina, la piperacilina y la levofloxacina; también es común que en la primera fase del tratamiento existan concentraciones tisulares subterapéuticas de todos esos antibióticos, sobre todo en los pacientes con shock séptico que también reciben vasopresores. Por lo tanto, al menos para los antibióticos antes mencionados, las concentraciones plasmáticas podrían ser un reflejo impreciso de las concentraciones tisulares.

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Sistema renal

Muchos antibióticos ampliamente utilizados en los pacientes críticamente enfermos son eliminados por el riñón, y por lo tanto sus concentraciones estarán afectadas por las alteraciones de la función renal. Aunque en presencia de lesión renal aguda es habitual reducir las dosis de antibióticos para evitar sus efectos tóxicos, algunos pacientes críticamente enfermos pueden tener mayor depuración renal debido al aumento del filtrado glomerular.

El aumento de la depuración renal, definida por un clearance de creatinina de al menos 130 mL/min, es una causa posible de subdosificación, y por lo tanto, algunos pacientes críticamente enfermos con insuficiencia renal podrían necesitar un régimen intensivo de antibióticos. El aumento de la depuración renal deriva de la respuesta fisiopatológica a la infección y las intervenciones terapéuticas (por ej., líquidos de reanimación y vasopresores) que también se asocian con un aumento precoz del gasto cardíaco y un mayor flujo sanguíneo a los órganos blanco.

La mayor perfusión de los riñones favorece la liberación de los fármacos y por lo tanto aumenta sustancialmente el filtrado glomerular y la depuración de los solutos que se eliminan por el riñón, incluyendo antibióticos, como los aminoglucósidos, los β lactámicos y los glucopéptidos. En los pacientes críticamente enfermos con creatininemia normal suele observarse un aumento de la depuración renal, lo que a menudo sucede en los hombres más jóvenes (<55 años) con trauma, sepsis, quemaduras, neoplasias hematológicas o pancreatitis.

En una investigación de Udy y col., hasta el 82% de los pacientes con depuración renal aumentada no alcanzó las concentraciones terapéuticas de antibióticos utilizando las dosis estándar. Cualquier reducción de la perfusión renal, incluyendo la insuficiencia microcirculatoria, podría provocar la lesión renal aguda y reducir la depuración de los antibióticos que se eliminan por la orina.

"La sepsis en presencia de terapia de reemplazo renal se asocia con un 50% más de probabilidad de muerte"

La insuficiencia renal aguda se identifica por el aumento de la creatininemia o la reducción de la diuresis, y necesita disminuir apropiadamente las dosis de antibióticos para asegurar el tratamiento sin que se produzcan efectos tóxicos. Sin embargo, en presencia de insuficiencia renal aguda no es necesario reducir mucho las dosis de los fármacos que poseen un amplio índice terapéutico y varias vías de eliminación, para los cuales la proporción de la depuración a través de las vías extra renales es de moderada a elevada (por ej., la ceftriaxona, la flucloxacilina y la ciprofloxacina se eliminan por el riñón y el hígado).

Si la lesión renal aguda es grave, podría prescribirse la terapia de reemplazo renal para depurar los productos de desecho metabólico o eliminar el líquido. Este tratamiento podría incluir el reemplazo renal continuo, o la hemodiálisis intermitente o, una forma combinada de ambos, como la diálisis sostenida de baja eficiencia; la terapia de reemplazo continua es la forma más usada en los pacientes críticamente enfermos, aunque cada vez se recurre más a las formas combinadas. En general, los fármacos con un volumen de distribución elevado (>1 l/kg), los fármacos lipofílicos o los que se unen mucho a las proteínas (>80%) o los tres, se eliminan mal mediante la terapia de reemplazo renal.

La sepsis en presencia de terapia de reemplazo renal se asocia con un 50% más de probabilidad de muerte, comparada con la terapia de reemplazo renal sola. El aumento del riesgo se debería en parte a las dificultades para dosificar los antibióticos en los pacientes con sepsis. La terapia de reemplazo renal no tiene un enfoque estándar, con excepción de la hemodiálisis intermitente, de modo que la depuración del antibiótico varía mucho según el método y el contexto en que se utiliza.

Algunos informes llaman la atención sobre el problema para dosificar la vancomicina, la ciprofloxacina y los β lactámicos, porque el 10 al 50% de los pacientes críticamente enfermos que participaron en esos estudios no alcanzaron las concentraciones deseadas de antibióticos. Lo ideal es que la dosificación de antibióticos sea adaptada a cada paciente, al método de terapia de reemplazo renal y al contexto.

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Sistema pulmonar

La neumonía es la infección más común en los pacientes críticamente enfermos y una causa importante de morbilidad y mortalidad en los pacientes de las UCI (especialmente como una complicación de la ventilación mecánica). La administración óptima de antibióticos para los pacientes ventilados con diagnóstico de neumonía nosocomial podría presentar un problema, en especial cuando se asocian varios factores relacionados con el paciente, los cambios patológicos y los factores que pueden afectar la penetración del fármaco en el sitio de la infección, los que deben ser tenidos en cuenta.

Se cree que el compartimiento alveolar como el líquido que recubre el epitelio es el sitio mensurable más accesible donde se acumulan los patógenos extracelulares, y por lo tanto el éxito terapéutico depende de las concentraciones de antibióticos en el líquido que recubre el epitelio.

Después de la administración sistémica, el antibiótico primero atraviesa la barrera capilar alveolar y luego llega al líquido de recubrimiento epitelial, donde actúa. El pasaje a través de esa barrera podría estar afectado por las características fisicoquímicas (por ej., lipofilia) y farmacocinéticas (por ej., el nivel de unión a las proteínas) del antibiótico, y las características específicas del paciente (por ej., la inflamación o la enfermedad pulmonar crónica, o ambas). El grado de penetración del antibiótico en el líquido de recubrimiento epitelial depende de la relación entre la exposición dicho líquido con la exposición en el plasma.

En el contexto fisicoquímico del antibiótico, los antibióticos más lipofílicos (como las fluoroquinolonas, los macrólidos y las oxazolidinonas) tienen una relación entre el líquido que recubre el epitelio y la exposición en el plasma <1. Esa relación de exposición elevada no siempre está presente con los antibióticos hidrofílicos, aunque las relaciones podrían ser subestimadas debido a errores técnicos. Aun cuando las concentraciones sanguíneas de los antibióticos podrían parecer terapéuticas, las concentraciones en el líquido de recubrimiento epitelial podrían ser insuficientes, especialmente si la sensibilidad bacteriana es baja.

Por lo tanto, para los fármacos hidrofílicos, algunos investigadores sugieren que en los pacientes con neumonía nosocomial grave se utilicen dosis más elevadas. Como alternativa, la aplicación de otros modos de administración como la infusión extendida o continua de antibióticos β lactámicos, o la administración mediante nebulizaciones, podrían ser usadas para elevar las concentraciones de antibióticos en el líquido de recubrimiento epitelial.

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Sistema hepático

En la sepsis grave y el shock séptico, la disfunción hepática podría reducir el metabolismo y la depuración del fármaco. Sin embargo, hay pocos datos disponibles para guiar el ajuste de la dosis de antibiótico en los pacientes críticamente enfermos con disfunción hepática.


Problema 2: sensibilidad bacteriana a los antibióticos reducida

"Las infecciones en la UCI suelen estar provocadas por patógenos con una CIM más elevada que en otros contextos clínicos"

Para calcular la dosis de antibiótico necesaria es muy importante determinar su CIM contra el patógeno; dicha concentración es un factor importante para la relación farmacocinética/farmacodinámica que define cuánta exposición antibiótica se requiere para alcanzar una relación farmacocinético/farmacodinámico objetivo que se asocie con el máximo de efectividad.

Las infecciones en la UCI suelen estar provocadas por patógenos con una CIM más elevada que en otros contextos clínicos. Por ejemplo, en un estudio alemán de aislados predominantemente Gram negativos, las CIM de doripenem, meropenem e imipenem necesarias para eliminar al 90% de los patógenos fueron mayores en los pacientes críticamente enfermos que en los pacientes sin esa condición (4 veces mayor con doripenem y 8 veces mayor con meropenem e imipenem).

 

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