Buena tolerancia | 23 DIC 13

La asenapina es bien tolerada por los pacientes ancianos

La asenapina es un antipsicótico atípico empleado para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos o maníacos. Su administración resultó bien tolerada en pacientes con esquizofrenia, tanto a corto como a largo plazo.
Autor/a: Dres. Dubovsky SL, Frobose C, Panagides J y colaboradores Fuente: SIIC International Journal of Geriatric Psychiatry 27(5):472-482, May 2012

Introducción y objetivos

El crecimiento de la población anciana se asocia con el aumento de la cantidad de pacientes de este grupo etario con enfermedades psiquiátricas, incluidas la esquizofrenia y otras psicosis. En consecuencia, es necesario contar con antipsicóticos bien tolerados por esta población. Si bien los antipsicóticos más nuevos son empleados de manera preferencial, su administración en los pacientes ancianos puede asociarse con efectos adversos graves. Esto puede deberse a cuestiones farmacocinéticas, farmacodinámicas y clínicas.

La asenapina es un antipsicótico atípico empleado para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos o maníacos. Su administración resultó bien tolerada en pacientes con esquizofrenia, tanto a corto como a largo plazo. El tratamiento con asenapina no generó una tendencia significativa de aumento ponderal ni de afectación del perfil lipídico y glucídico. Además, se asoció con una  menor incidencia de síntomas extrapiramidales en comparación con la risperidona y el haloperidol, así como con baja frecuencia de hiperprolactinemia en comparación con la risperidona. De todos modos, no se cuenta con información suficiente sobre el efecto de la asenapina en pacientes ancianos.

Existen cuestiones farmacocinéticas, como la disminución del metabolismo, que pueden afectar la acción de la asenapina a medida que avanza la edad de los pacientes. Según los resultados de un análisis sobre el empleo de asenapina en pacientes esquizofrénicos o bipolares, los sujetos ancianos presentan mayor nivel de exposición a la droga debido a la disminución de su eliminación. De acuerdo con lo antedicho, es importante evaluar en mayor medida la farmacocinética de la asenapina en este grupo etario.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de la asenapina en pacientes de 65 en adelante, con síntomas psicóticos, tratados mediante diferentes esquemas de titulación. En segundo lugar, se evaluó el perfil farmacocinético de la droga y se lo comparó frente a los hallazgos obtenidos en individuos más jóvenes.

Pacientes y métodos

El estudio fue aleatorizado y de grupos paralelos y se llevó a cabo en los EE.UU., República Checa, Rusia y Ucrania. Participaron pacientes de 65 años en adelante que presentaban síntomas psicóticos. La evaluación inicial se llevó a cabo mediante la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) y la Clinical Global Impression-Severity of Illness (CGI-S). Luego de un período de lavado de 3 días, se llevó a cabo una distribución aleatoria para administrar diferentes esquemas de tratamiento con asenapina. El grupo A recibió la droga por vía sublingual en dosis de 2 mg, 5 mg y 10 mg en dos tomas diarias; cada dosis se mantuvo durante 2 días hasta llegar a la dosis final. El grupo B recibió una dosis inicial de 5 mg que se mantuvo durante 4 días para luego aumentarse hasta 10 mg. En ausencia de tolerabilidad adecuada al tratamiento con 10 mg, se permitió disminuir la dosis hasta 5 mg. La duración máxima del tratamiento con 10 mg de asenapina fue de 38 días.

La evaluación farmacocinética se llevó a cabo mediante la toma de muestras de sangre destinadas a medir la concentración de asenapina y su metabolito N-desmetilasenapina. La obtención de las muestras tuvo lugar antes de la primera toma matutina de asenapina los días 3, 4, 7, 8, 21 y 42 y de manera secuencial, luego, de 0.5, una, 2, 4, 8 y 12 horas después de la toma matutina de la medicación los días 4 y 8. La evaluación de la concentración de asenapina y N-desmetilasenapina tuvo lugar mediante cromatografía líquida de alta resolución y espectrometría de masa. En el grupo A se llevó a cabo un análisis farmacocinético no compartimental luego de 4 días de exposición a 10 mg de asenapina, en tanto que en el grupo B este análisis se realizó luego de 4 días de tratamiento con 5 mg de la droga. La exposición acumulativa a la asenapina en los grupos A y B en el momento del análisis farmacocinético fue de 8 y 4 días, respectivamente. Los parámetros de interés fueron la concentración máxima (Cmáx), el tiempo transcurrido hasta alcanzar la Cmáx, la Cmáx normalizada para la dosis, el área bajo la curva de concentración-tiempo entre las 0 y las 12 horas (ABC0-12), el ABC0-12 normalizada para la dosis y la concentración mínima antes de la administración de una nueva dosis.

La seguridad y la tolerabilidad del tratamiento se evaluaron según los eventos adversos referidos por los pacientes y la gravedad de éstos. Dichos cuadros se clasificaron de acuerdo con el Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs (MedDRA). Además, se evaluó la necesidad de empleo de otras drogas, se efectuaron análisis de laboratorio, estudios electrocardiográficos y evaluaciones físicas. Los síntomas extrapiramidales se valoraron mediante el examen físico y la aplicación de la versión abreviada de la Extrapyramidal Symptom Rating Scale. Los síntomas psicóticos se evaluaron mediante la PANSS y la escala CGI-S.

Resultados

Los grupos A y B estuvieron integrados por 61 pacientes cada uno, de los cuales 36 y 40 completaron el estudio, respectivamente. La mayoría de las discontinuaciones se debió a la aparición de eventos adversos no relacionados con el empeoramiento sintomático, cuya frecuencia fue del doble en el grupo A en comparación con el grupo B, y a la falta de consentimiento. La mayoría de los pacientes fue de origen caucásico y sexo femenino y tenía esquizofrenia o depresión con síntomas psicóticos. En general, no se observaron diferencias entre ambos grupos en términos demográficos y clínicos, aunque la proporción de individuos mayores de 75 años fue superior en el grupo B y el diagnóstico de esquizofrenia fue más frecuente en el grupo A.

La duración media del tratamiento fue de 31.7 ± 14.7 días. La dosis media diaria de asenapina fue de 14.6 ± 4.2 mg. El empleo concomitante de otras drogas tuvo lugar en una proporción > 10% de los pacientes. Los agentes utilizados fueron el lorazepam, el paracetamol, el zolpidem, el docusato, el lisinopril, la aspirina y el valproato. El uso de drogas concomitantes fue más frecuente en el grupo B. Ninguna de estas drogas fue inductora de la isoenzima 3A4 del sistema enzimático citocromo P450 (CYP3A4), involucrado en el metabolismo de la asenapina.

La Cmáx de asenapina observada en la población evaluada fue superior en comparación con lo hallado en individuos más jóvenes tratados con esquemas similares de titulación. Concretamente, el tratamiento con 5 mg y 10 mg de la droga se asoció con una Cmáx un 12% y 21% superior, en igual orden, en comparación con lo observado en pacientes de 18 a 65 años. La exposición al metabolito N-desmetilasenapina fue un 75% y 63% superior en los sujetos ancianos ante la administración de 5 mg y 10 mg, respectivamente. Asimismo, el ABC0-12 en la población anciana tratada con 5 mg y 10 mg de la droga fue un 77% y 72% mayor en comparación con lo observado en pacientes más jóvenes, en ese orden.

No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la incidencia general de eventos adversos relacionados con el tratamiento. La gravedad de la mayoría de estos eventos fue leve o moderada. La incidencia de eventos adversos leves fue mayor en el grupo B, en tanto que la incidencia de cuadros moderados y graves fue mayor en el grupo A. La discontinuación del tratamiento con asenapina relacionada con la aparición de eventos adversos fue del 17.2% y resultó algo superior en el grupo A. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento, observados con mayor frecuencia, fueron la hipertensión arterial, las cefaleas y la somnolencia. Mientras que el grupo A presentó una frecuencia > 5% de hipertensión arterial, somnolencia, cefaleas, astenia, mareos e infecciones urinarias, en el grupo B los cuadros observados con esta frecuencia fueron el parkinsonismo, las cefaleas, la hipertensión y la ansiedad. La incidencia de somnolencia durante los 2 primeros días de tratamiento fue del 3.3% en cada grupo. En cuanto a la hipotensión ortostática, los valores hallados en el grupo A y B fueron 3.3% y 1.6%. El aumento de la presión arterial tuvo lugar en el 3.3% y 0% de los integrantes del grupo A y B, respectivamente.

La incidencia general de síntomas extrapiramidales fue del 5.7%. En el grupo A se observó un caso de parkinsonismo y uno de acatisia, en tanto que en el grupo B se detectaron 5 pacientes con parkinsonismo. La mayoría de los síntomas extrapiramidales se verificó en el grupo tratado con 10 mg de asenapina, aunque no se contó con una cantidad suficiente de pacientes para obtener conclusiones definitivas sobre la asociación entre los síntomas extrapiramidales y la dosis administrada.

La modificación ponderal observada durante el tratamiento con asenapina fue mínima, aunque se observó una tendencia de aumento superior en el grupo B, lo que se asoció con mayor riesgo de incremento del índice de masa corporal. Ambos grupos presentaron disminución de los niveles plasmáticos de prolactina, en tanto que los niveles de insulinemia aumentaron sólo en el grupo B, posiblemente debido a un solo paciente que presentó un aumento significativo de este nivel. No se observaron cambios significativos del intervalo QTc en ambos grupos. Finalmente, el tratamiento se asoció con una disminución leve de los síntomas psicóticos, en tanto que no se observó el empeoramiento de estos síntomas en ningún caso.
 
Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, la exposición a la asenapina es mayor en sujetos ancianos en comparación con lo observado en pacientes más jóvenes que reciben el mismo esquema terapéutico. Esto indica una posible asociación entre la edad avanzada y la disminución de la eliminación de la droga. En coincidencia, se observó un aumento de la exposición al metabolito N-desmetilasenapina en la población anciana. Los hallazgos obtenidos parecen asociarse con la disminución del flujo circulatorio hepático en los pacientes ancianos. De todos modos, el tratamiento fue bien tolerado aun ante la titulación rápida de la droga.

La incidencia superior de discontinuaciones vinculadas con la aparición de eventos adversos observada en el grupo A parece deberse a la frecuencia más elevada de eventos adversos moderados a graves y de hipotensión ortostática al inicio del tratamiento. La información disponible permite sugerir que el tipo de eventos adversos observados en la población evaluada es similar en comparación con lo hallado en individuos esquizofrénicos más jóvenes. No obstante, existirían diferencias de tolerabilidad ante la aparición de estos eventos adversos, ya que la interrupción relacionada con estos cuadros, observada en la población anciana, fue mayor en comparación con lo observado en pacientes más jóvenes.

Entre las limitaciones del presente estudio, los autores mencionaron que se incluyeron pocos pacientes y que la evaluación tuvo una duración breve. Esto impidió evaluar el riesgo de efectos adversos a largo plazo. Asimismo, no se incluyó un grupo placebo ni se llevó a cabo una evaluación estadística formal de los parámetros de seguridad. De todos modos, la incidencia de eventos adversos fue similar entre ambos grupos, al igual que la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento. Por último, el diseño del estudio no permitió obtener conclusiones definitivas sobre la eficacia del tratamiento con asenapina; no obstante, su administración se asoció con la disminución del nivel de síntomas psicóticos.

 

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