Encefalitis en la infancia

La encefalitis pediátrica es una condición extremadamente difícil de evaluar y tratar para los médicos dada la variabilidad de presentaciones y resultados. La mayoría de los datos sobre el pronóstico se focalizan en las etiologías conocidas; sin embargo, en la mayoría de los casos no se puede identificar la infección. Muchos de los datos publicados combinan adultos y niños, lo que dificulta la interpretación.

Los resultados a largo plazo varían desde la recuperación completa a secuelas neurológicas devastadoras. De hecho, un estudio reciente sugirió que hasta el 60% de los casos pediátricos tendrán síntomas persistentes. Existen datos contradictorios respecto al valor predictivo de factores tales como la edad, las convulsiones, los estudios de neuroimágenes y el coma, contribuyendo a la dificultad de proporcionar a las familias información precisa sobre el pronóstico.

En el presente estudio, utilizando datos del Proyecto de Encefalitis de California (PEC) y del Hospital de Niños y Centro de Investigación de Oakland (HNCIO), se describe una cohorte de casos de encefalitis pediátrica durante un período de 12 años, su espectro de recuperación y la evaluación de predictores para un resultado favorable.

Métodos

Análisis Primario
En este estudio de cohorte retrospectivo, se recogieron los datos del PEC de los pacientes hospitalizados en el HNCIO desde el 1 de enero de 1998 al 30 de junio de 2010. El PEC ha sido descripto en estudios previos. Brevemente, el PEC se inició en 1998 con el propósito de identificar los agentes etiológicos y determinar las características clínicas y epidemiológicas asociadas a la encefalitis.

Los pacientes enrolados debían cumplir con una "definición de caso" de encefalitis definida como encefalopatía (nivel deprimido o alterado de la conciencia, letargo o cambio de personalidad) o ataxia de > 24 horas de evolución con ≥ 1 de las siguientes características: fiebre, convulsiones, hallazgos neurológicos focales, electroencefalograma o hallazgos de neuroimágenes consistentes con encefalitis.

Los datos demográficos, clínicos, de laboratorio y de neuroimágenes fueron recogidos por el PEC a través de las historias clínicas enviadas por médicos de referencia e introducidos en una base de datos segura. No se recogieron sistemáticamente datos de los resultados. La junta de revisión institucional del HNCIO aprobó este estudio.

El HNCIO es un hospital de tercer nivel con 191 camas, 23 en la unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCIP) y 18 en el centro de rehabilitación, y es el único hospital infantil independiente en el norte de California. El HNCIO ha trabajado en estrecha colaboración con el PEC desde su creación.

Se revisó la información de la base de datos del PEC, y los datos faltantes, así como los resultados, se obtuvieron mediante la revisión de los registros médicos del HNCIO para la hospitalización inicial y para cualquier consulta de seguimiento posterior. Este estudio se centró en niños del HNCIO previamente referidos al PEC y que eran mayores de 3 meses e inmunocompetentes, y según el protocolo del PEC sin malignidad, trastornos psiquiátricos, trastornos neurológicos o infección por VIH preexistentes.

Para considerar las discapacidades físicas y cognitivas, se utilizaron 2 escalas de resultado primarias: la Escala de Categoría de Rendimiento Cerebral Pediátrico (CRCP) y/o la Escala de Categoría de Rendimiento Total en Pediatría (CRTP) (para una descripción de estas escalas, ver http://links.lww.com/INF/B527). La CRCP se centra en las alteraciones cognitivas, mientras que la CRTP da cuenta del déficit físico.

La CRCP y la CRTP han sido validadas en estudios previos como medidas de resultado útiles para los pacientes pediátricos al momento del alta de la UCIP pero no son específicas para los pacientes con encefalitis. Ambas escalas clasifican a los pacientes en 1 de 6 categorías principales, incluyendo "normal", "discapacidad leve", "discapacidad moderada", "discapacidad severa", "coma o estado vegetativo" y "muerte cerebral".

Si las puntuaciones en las 2 escalas diferían, se utilizó la puntuación más baja. El resultado primario fue registrado al alta, definiendo "recuperación" como "normal" o "déficit leve" en cada escala. Los pacientes que tenían más que déficits leves en ambas escalas al alta se consideraron como con "recuperación incompleta”. "Aunque el resultado primario fue registrado al alta, los resultados también fueron evaluados a los 7-10 días después de la admisión y 3 y 12 meses después del alta. Se realizó un análisis de sensibilidad solo entre los pacientes que no fueron derivados antes del alta.

Cohorte de validación de predictores
Se obtuvieron datos de todos los pacientes pediátricos derivados al Estudio de Encefalitis Inexplicada de Tennessee (EEIT) y este se utilizó como cohorte de validación. El EEIT es un proyecto comparable al PEC con metas y fuentes de financiación similares. Los casos de encefalitis fueron referidos prospectivamente en todo el estado de Tennessee desde el 2000 al 2010.

La definición de caso de encefalitis es similar a la utilizada en el PEC, aunque sólo los pacientes severamente inmunocomprometidos fueron excluidos. Los datos de los resultados se recogen de forma rutinaria prospectivamente a través de una encuesta por correo completada por los pacientes o familiares a los 3, 6 y 12 meses después del enrolamiento. No se recogen datos al alta. El sistema de puntuación de la evaluación utilizado por el proyecto es la Escala de Resultados de Glasgow (para una descripción de la Escala de Resultados de Glasgow adaptada utilizada, que tiene una escala ordinal similar a CRCP/CRTP, consulte http://links.lww.com/INF/B528).

Análisis estadístico
Los resultados se dicotomizaron en "recuperación" y "recuperación incompleta". Las variables de predicción incluyeron factores descriptos en la literatura y que a priori se consideraron que influyen en los resultados, como la edad, la raza/etnia, características clínicas (incluyendo convulsiones, ataxia y coma), estudios de neuroimágenes, valores de laboratorio, intubación y e ingreso en la UCIP.

Se utilizó regresión logística para identificar predictores asociados con la recuperación. Es decir, se utilizó un proceso de selección de covariables con propósito. Utilizando la prueba de Wald y un valor de punto de corte de P < 0,20, se identificaron covariables con una prueba bivariada significativa. Estas variables fueron luego estudiadas más a fondo en un análisis multivariado mediante técnicas de modelo escalonado.

Las covariables se eliminaron ante la pérdida de la significación estadística (P <0,10), y se determinó que una variable no era confusora a través de su efecto sobre otros parámetros en los modelos. Además, se calculó el pseudo R2 de tal manera que la proporción informada fuera una estimación de la variabilidad total de los resultados (recuperación) explicados por el modelo. Técnicas similares se utilizaron en el análisis de validación de la cohorte. Los datos fueron analizados utilizando R versión 2.15.1. (Viena, Austria).

Resultados

Demografía y características clínicas del HNCIO
Trescientos cinco pacientes fueron remitidos al PEC desde el HNCIO durante el período de tiempo especificado. De ellos, 190 pacientes cumplieron los criterios de inclusión y tuvieron resultados evaluables al alta.

La mayoría de los pacientes (n=170) eran mayores de 12 meses (89,5%), del sexo masculino (n=105; 55,3%), hispanos (n=62, 32,6%) o blancos (n=53; 27,9%). Los asiáticos (n = 34) y los de raza negra (n = 28) representaron el 17,9% y 14,7% de los pacientes, respectivamente.

Clínicamente, casi la mitad de los pacientes se presentaron con convulsiones (n=94; 49,5%) y 22 (11,6%) con convulsiones intratables. Otros síntomas presentados incluyeron fiebre (n=143, 75,3%), ataxia (n=79; 41,6%), cambio de personalidad (n=43; 22,6%), alucinaciones (n=11, 5,8%) y trastornos del movimiento (n=29; 15,3%). La mayoría de los pacientes tenía un puntaje inicial en la Escala de Coma de Glasgow (ECG) de 7 o más (n=151, 79,5%). Treinta y siete pacientes (19,5%) recibieron inmunoglobulina intravenosa y 68 (35,8%) recibieron esteroides.

La mediana de estadía hospitalaria fue de 9 días (rango intercuartil 4-25) con 73 pacientes (38,4%) que requirieron rehabilitación intrahospitalaria. Los resultados de las pruebas de laboratorio a menudo mostraron pleocitosis mínima (91 pacientes [47,9%] con < 10 leucocitos/mm3 en el líquido cefalorraquídeo). Entre los pacientes que recibieron pruebas de neuroimágenes, la mayoría tuvo un electroencefalograma y/o imágenes por resonancia magnética (RMN) anormales (n=104; 75,9% y n=84; 53,5%, respectivamente).

Etiologías del HNCIO
Los autores no analizaron las causas individuales como predictores debido a los pequeños números de cada etiología conocida y a la dificultad en atribuir causalidad a patógenos descubiertos fuera del sistema nervioso central. No se identificó etiología en 93 (48,9%) pacientes.

De las etiologías infecciosas confirmadas (n = 19), el enterovirus fue el más común (n=6; 31,6%), mientras que el micoplasma fue el más común entre las posibles etiologías infecciosas (n=21; 11,1%) (Para obtener una lista de las etiologías infecciosas, consultar http://links.lww.com/INF/B529).

Las definiciones de etiología confirmada, probable y posible han sido descriptas previamente. De las etiologías no infecciosas conocidas (n=26), la encefalitis relacionada con el receptor anti-N-metil-D-aspartato fue la más común (n=7; 26,9%) (Para obtener una lista de las causas no infecciosas, consultar http://links.lww.com/INF/B530).

Los niños con etiología infecciosa confirmada, probable o posible tuvieron mayores probabilidades no significativas de recuperación que los niños sin una etiología infecciosa confirmada, probable o posible (odds ratio =1,16; intervalo de confianza del 95%: 0,62 - 2,19; P = 0,64). Los niños con etiología infecciosa confirmada también tuvieron una mayor probabilidad no significativa de recuperación que los niños sin etiología infecciosa confirmada (odds ratio = 1,15; IC 95%: 0,43 - 3,38; P = 0,79).

Resultado Principal del HNCIO: Recuperación al alta
De 190 pacientes con resultados al alta, 128 (67,4%) se recuperaron, mientras que 62 (32,6%) tuvieron una recuperación incompleta. Setenta y un pacientes (37,4%) se consideraron como "normales", mientras que 57 (30%) tuvieron déficits leves.

Treinta y dos pacientes (16,8%) tenían  discapacidades moderadas, 13 deficiencias graves (6,8%), 4 (2,1%) estaban en estado vegetativo y 13 fallecieron (6,8%). Los déficits residuales entre el grupo con recuperación incompleta variaron de hemiplejía leve a dependencia completa para todas las actividades diarias. Veintinueve pacientes (22,7%) en el grupo "recuperado" y 19 pacientes (30,6%) en el grupo de "recuperación incompleta" requirieron antiepilépticos al alta.

Resultados secundarios del HNCIO: Recuperación en otros puntos de tiempo
Los resultados estuvieron disponibles para 189 pacientes a los 7-10 días después de la admisión y para 180 y 174 pacientes a los 3 y 12 meses después del alta, respectivamente. A los 7-10 días después de la admisión, 102 pacientes (54,0%) se habían recuperado completamente o tenían sólo déficits leves. Esto representa el 79,7% de todos los pacientes que se recuperaron al alta (102/128).

A los 3 meses después del alta un adicional de 10 pacientes se habían recuperado (n=138), aunque no se recuperaron más pacientes a los 12 meses posteriores al alta. En general, a los 12 meses posteriores al alta 138 pacientes se habían recuperado (79% de todos los pacientes con resultados disponibles). Un adicional de 4 pacientes fallecieron 12 meses después del alta (muertes totales = 17; 9,8%). Cuarenta y cuatro pacientes (89,8%) de los 49 que estaban vivos y no recuperados al alta tuvieron seguimiento 12 meses después del alta. Después de 12 meses, 1 paciente adicional se recuperó.

Análisis multivariable del HNCIO
Dentro de la cohorte del HNCIO, los autores identificaron factores que estaban potencialmente asociados (P < 0,20) con un resultado favorable al alta, y que fueron considerados en el análisis multivariable. Algunos de los factores sospechosos (P < 0,10) que fueron explorados con más detalle en el modelo multivariable incluyeron razas de Asia/Islas del Pacífico (AIP), convulsiones, trastornos del movimiento, admisión en la unidad de cuidados intensivos, necesidad de intubación, ECG ≥ 7, pleocitosis ≥ 10 y resonancia magnética/tomografía computarizada normales.

Aunque se presentan datos sobre las variables de tratamiento, como la inmunoglobulina intravenosa y los esteroides en el análisis bivariado, cabe señalar que el tiempo de la medicación no pudo ser controlado y que los pacientes más enfermos a menudo recibieron estos tratamientos al final del curso clínico. Dado este sesgo conocido, no se incluyeron estos factores en el análisis multivariable.

Después de ajustar por todas las variables, los predictores de recuperación estadísticamente significativos incluyeron estudios de neuroimágenes normales (odds ratio ajustado [ORa] = 2,54, P = 0,008) y ECG ≥ 7(ORa = 5,82, P <0,001), mientras que la raza AIP produjo un peor pronóstico en comparación con otros grupos étnicos/raciales (ORa = 0,43, p = 0,046).

La raza AIP, las neuroimágenes normales y una ECG ≥ 7 se mantuvieron consistentemente significativas en los modelos multivariables no sólo al momento del alta sino también en todos los otros puntos de tiempo estudiados. Las probabilidades de recuperación en el tiempo desde el alta hasta los 12 meses aumentaron en los pacientes con neuroimágenes normales y ECG ≥ 7, pero disminuyeron para los pacientes AIP.