Tratamiento del Síndrome de Ehlers-Danlos vascular

Introducción

El Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) vascular (previamente llamado SED tipo IV) es un raro pero grave desorden de los tejidos conectivos, que puede llevar al paciente a un desastre clínico por rotura de vasos y hemorragia masiva. El SED es un desorden autosómico dominante, causado por la mutación en uno de los genes que codifican la síntesis del procolágeno tipo III (COL3A1), resultando en un colágeno de tipo III anormal, con fragilidad vascular, que puede originar aneurismas, fístulas arteriovenosas, disecciones arteriales y rotura vascular espontánea. A pesar de esas obvias características clínicas, las propiedades mecánicas, medidas como módulo elástico de presión tensión y rigidez de la pared, no difieren de la normalidad [1].

El SED vascular es, tal vez, el desorden más grave dentro de la familia del SED, en donde existen en la actualidad trece tipos con hiperextensibilidad de las articulaciones y frecuentes dislocaciones, textura suave, tipo terciopelo, de la piel, con hiperextensibilidad y cicatrices papiráceas a causa de la fragilidad y, finalmente, rotura del intestino o del útero. El tipo vascular constituye menos del 5% de todos los pacientes con SED.

En 1996, el SED vascular fue revisado desde un punto de vista quirúrgico [2]. Desde entonces, se han sugerido opciones adicionales de tratamiento, en términos de varios métodos endovasculares, usadas cada vez más a menudo. Existe, por lo tanto, motivación para actualizar el conocimiento sobre el SED vascular, desde la perspectiva del tratamiento. Afortunadamente, la incidencia del SED vascular es baja, lo que – no obstante – significa que la mayoría de los cirujanos nunca o tal vez 1 vez encontrará un paciente con la enfermedad. Sin embargo, es importante estar consciente de su existencia (los pacientes generalmente están bien informados, excepto aquellos con nuevas mutaciones). Previo a cualquier tratamiento invasivo, es altamente recomendable consultar con colegas que han demostrado interés y que tengan conocimiento del SED. No se han publicado experiencias comunes o recomendaciones sobre cómo usar las técnicas invasivas.

El objetivo de este artículo es actualizar sistemáticamente la revisión previa sobre el SED vascular, desde una perspectiva clínica y con especial énfasis en el tratamiento quirúrgico. Siendo la mayoría de las publicaciones reportes de casos o pequeñas series de casos, una revisión sistemática tiene el potencial de brindar una pieza de información más generalizable.

Métodos

La revisión de 1996 [2] fue actualizada a través de una búsqueda en PubMed sobre el SED (enfermedad, desorden), a través de 2010, en lengua inglesa, alemana, francesa y escandinava. Los artículos sobre SED vascular fueron leídos en texto completo. Las listas de referencias en los artículos fueron examinadas y todos los artículos adicionales fueron también leídos.

Resultados

En 87 artículos se identificaran 119 pacientes nuevos [3-89]. Hubo 57 mujeres (edad media: 31 años, rango: 5 meses-49 años) y 61 pacientes masculinos (edad media: 28,5 años, rango: 3-67 años). En 1 paciente de 7 años de edad, el género no fue reportado. La mayoría de los pacientes tenía varios estigmas típicos del SED y generalmente tenía muchas complicaciones no vasculares antes del comienzo de su historia vascular (las manifestaciones no vasculares de la enfermedad no serán discutidas ulteriormente en este artículo, que se enfocará sobre los problemas vasculares, pero es importante estar conscientes sobre el riesgo de perforación espontánea del intestino así como de la rotura de un útero grávido y severas laceraciones durante el parto).

En algunos artículos publicados después de 1996, los datos individuales de los pacientes con SED no fueron reportados. Entre los 31 pacientes con una experiencia de 30 años en la Clínica Mayo, 15 fueron sometidos a operaciones vasculares [90]. Con el objetivo de realizar reparaciones electivas (tanto abiertas como endovasculares), se ha reportado recientemente una mortalidad baja (13% de los pacientes vasculares) en el Hospital Johns Hopkins, en 40 pacientes con SED, pero sólo 9 tenían el tipo vascular [91]. De Wazieres y col. [29] y Hamel y col [37], reportaron 6 y 5 pacientes, respectivamente, pero no brindaron detalles sobre el tratamiento y seguimiento, mientras que los síntomas y la mortalidad parecen los típicos para pacientes con SED vascular.

Numerosas complicaciones vasculares, indicando la fragilidad de los vasos, han sido reportadas. En la Tabla 1 se listan los problemas vasculares con el añadido de los 112 pacientes previamente revisados [2], totalizando 231 pacientes. Casi la mitad de los pacientes tienen aneurismas, frecuentemente múltiples y, a menudo, en arterias viscerales. No obstante, es importante tener en cuenta el riesgo de rotura arterial de vasos no aneurismáticos, frecuentemente después de un trauma menor, que normalmente no causaría problemas, o “espontáneamente”, sin antecedentes de trauma. Muchos pseudoaneurismas reflejan también la existencia de arterias friables, ocurriendo nuevamente después de trauma mínimo, que en un paciente sin SED, muy rara vez originaría esa complicación. La alta frecuencia de fístulas carotideocavernosas debería señalarse, siendo – de lo contario –  una rareza.

• TABLA 1: Síntomas arteriales en 231 pacientes con SED vascular (112 pacientes de la referencia bibliográfica [2] y 119 pacientes nuevos, después de la referencia [2].

La Tabla 2 ilustra cómo fueron tratados los 119 pacientes después de 1996, así como los riesgos asociados de mortalidad. Los procedimientos abiertos incluyen varios tipos de reconstrucción vascular, ligaduras, clips o suturas y extirpación de órganos con arterias rotas (más frecuentemente una nefrectomía o una esplenectomía). Los procedimientos endovasculares fueron usados en 33 pacientes, en 2 combinados con cirugía abierta. El grupo denominado miscelánea en la tabla, consiste en una variedad de opciones, así como pacientes sin información sobre el tratamiento brindado; exploraciones, resecciones de órganos, pacientes muriendo antes del tratamiento o diagnóstico hecho por autopsia.

• TABLA 2: Grupos mayores de opciones contemporáneas de tratamiento y mortalidad a corto plazo (en internación o dentro de los 30 días) de los 119 pacientes después de 1996

Hubo una pequeña diferencia entre la cirugía abierta y el tratamiento endovascular en lo concerniente a la morbilidad, pero los grupos – por obvias razones – no son comparables. La mortalidad más baja se vio después de varios procedimientos de embolización (5 de 25 o 20%) y la más alta en el grupo misceláneo (60%).
En sólo 29 (11 mujeres) de los 119 pacientes recientes (24%), publicados después de 1996 [2],  el defecto genético fue verificado con pruebas genéticas moleculares. En los 90 pacientes restantes, no fue determinado o, al menos, no fue reportado en las publicaciones. No hubo diferencia en la distribución de la patología vascular comparado con el grupo total de pacientes y la mortalidad fue también similar, esto es, 41%.

El tiempo medio de seguimiento para los sobrevivientes fue de 12 meses (rango: 5 días-7 años), pero no fue reportado en 24 pacientes. Diecisiete pacientes tuvieron un seguimiento de medio año o menor. Después de la cirugía abierta, las causas de muerte fueron rotura del musculo papilar en 1 paciente, coagulación intravascular diseminada a las 36 horas del postoperatorio en 1 paciente y, en todos los otros pacientes, hemorragia intra o postoperatoria.

Después del tratamiento endovascular, 2 pacientes fallecieron por infarto cerebral después de colocación de stent o coils en la carótida, 3 por hemorragia intraabdominal después de colocación de coils en una fístula carotideocavernosa (una complicación no obvia de la angiografía), 1 por rotura de la arteria ilíaca después de stent por fístula arteriovenosa vertebral, 1 por sangrado después de embolización mesentérica y 1 paciente falleció 5 meses después de la embolización de una fístula carotideocavernosa sin realizarse autopsia. Un paciente en este grupo fue tratado exitosamente con un stent por un aneurisma aórtico torácico; sobrevivió al procedimiento y murió 34 meses después por un accidente cerebrovascular embólico. Todos los pacientes en el grupo misceláneo fallecieron por varias complicaciones hemorrágicas, excepto uno que murió por disección de una arteria coronaria con infarto miocárdico. La edad media de los pacientes que fallecieron fue de 31 años (rango: 5 meses-53 años).

Discusión

Existen 2 problemas mayores con el SED vascular. El primero es su rareza, que – en sí misma – es buena, pero que también hace difícil el diagnóstico, porque pocos médicos tienen experiencia con ese grupo de pacientes y no es considerado en el pensamiento sobre el diagnóstico diferencial. En muchos países, hay grupos de apoyo de pacientes y familiares y esos grupos tienen un conocimiento importante, información y direcciones de contacto con varios especialistas. Por lo tanto, los pacientes pueden tener un conocimiento profundo del desorden, a menudo mejor que el de la mayoría de los médicos y cirujanos.

La penetrancia del desorden puede variar sustancialmente entre los pacientes, dependiendo de la localización de su mutación en la gran molécula del colágeno III, y también entre los miembros de la misma familia portando exactamente la misma mutación, haciendo que los síntomas típicos sean menos obvios. Puede haber también diferencias raciales [92]. Asimismo, existen mutaciones espontáneas de novo sin una historia familiar, haciendo que el diagnóstico correcto sea aún más difícil.

La rareza y la penetrancia variable hacen también difícil el cálculo de la incidencia. Entonces, en Suecia, con aproximadamente 9 millones de habitantes, hay alrededor de 100 pacientes. Además, puede haber un sobre-reporte de casos tratados exitosamente y pacientes sin complicaciones severas probablemente no son reportados o son sub-reportados.

El otro problema es – una vez que se ha establecido el diagnóstico – que hay para ofrecer sólo opciones de tratamiento sintomático y, además, con resultados disímiles. La mortalidad es también muy alta después de procedimientos aparentemente menores.

Los métodos invasivos de diagnóstico pueden causar complicaciones severas – incluso fatales – cuando se punzan los vasos friables del SED. Por lo tanto, se deberían usar las metodologías no invasivas de diagnóstico con que se cuenta, tales como ecografía y resonancia magnética nuclear. Al mismo tiempo, ha surgido una discusión que se enfoca en si los pacientes con SED vascular conocido o sospechado deben o no ser sometidos a vigilancia sobre una base regular. El problema es que una investigación negativa, en relación con los aneurismas, no excluye la posibilidad o el riesgo de que puedan romperse otras arterias no aneurismáticas, incluso después de un trauma menor. Asimismo, cuando se diagnostica un aneurisma asintomático, dado el riesgo del tratamiento, la actitud debería ser muy conservadora. El grupo de Mayo tiene una visión algo diferente, recomendando exámenes dúplex anuales carotídeos y aórticos [90]. Obviamente, este complejo problema también incluye un dilema ético.

En años recientes, las técnicas endovasculares mínimamente invasivas, se han convertido en importantes herramientas para tratar varios desórdenes vasculares. Actualmente, más del 50% de los procedimientos vasculares en Suecia son endovasculares [93]. Dado su carácter menos invasivo, parece tentador usarlas en el SED vascular. De acuerdo con esta revisión sistemática, no obstante, eso parece tener un beneficio pequeño, al menos en relación con la mortalidad. Debe enfatizarse que este no es un estudio randomizado, por lo que podrían haber varios mecanismos de selección para brindar una opción u otra de tratamiento a los pacientes. El desvío en la publicación es también un problema potencial, cuando se comparan las opciones de tratamiento. Sin embargo, los pacientes deben ser tratados en un ambiente de óptima competencia quirúrgica, tanto abierta como endovascular y, cuando sea posible, el paciente debe ser derivado a ese centro. La posibilidad de transportar a los cirujanos debería también tenerse en mente. Si no es posible, debido a la emergencia de la situación, se recomienda fuertemente la consulta telefónica. La centralización en centros con experiencia está, por lo tanto, garantizada. A pesar de esa actitud conservadora, el sufrimiento e incluso la muerte pueden resultar también de no ofrecer a los pacientes un tratamiento activo. Este equilibrio es difícil, demandando una toma de decisión reflexiva. Diagnosticar otras enfermedades como un signo del SED vascular es también un riesgo.
Todos los procedimientos invasivos deben ser evitados tanto como sea posible. Los pacientes con SED, incluyendo el vascular, tienen un riesgo aumentado de desarrollar venas varicosas y hernias inguinales. Tanto como sea clínicamente posible, se debe evitar el tratamiento quirúrgico. La cirugía puede llevar a catástrofes vasculares e incluso a la muerte.

Además, en el caso de sangrado, se debería ser tan conservador como sea posible. Farmacológicamente, la administración de desmopresina (DDAVP) para estimular la liberación del factor endotelial de von Willebrand y de ácido aminocaproico para contrarrestar la fibrinólisis, debería ser considerada. La DDAPV normaliza el tiempo de sangrado en niños con SED [94]. Esta sugerencia de tratamiento de los autores de este trabajo, está basada en las recomendaciones de la literatura combinadas con su experiencia.

La cirugía, de ser necesaria, debe hacerse con extremo cuidado y con técnica atraumática [2]. Puede haber dificultades ya con la incisión en la piel, debido a la friabilidad cutánea, con riesgo de desgarro más allá de lo pensado para la incisión. Las pinzas vasculares deben evitarse debido a su tendencia de desgarrar e incluso seccionar los vasos. En las extremidades, el uso de torniquetes es una posibilidad. El control con balón intraluminal podría intentarse, pero con gran cuidado, porque debe evitarse la fuerza de cizallamiento. La embolectomía o trombectomía con catéter de Fogarty debería evitarse. Cuando es necesaria la ligadura, debe hacerse con cinta umbilical o usando un parche de poliéster o de politetrafluoroetileno  expandido, entre el vaso y la ligadura, siendo el objetivo distribuir la presión en un área más amplia, para evitar la fuerza de cizallamiento de la sutura. La ligadura debe hacerse sólo para detener el flujo sanguíneo. La sutura con el uso de almohadillas sintéticas o hechas con músculo o aponeurosis, podría ser considerada. Cuando es necesario un injerto vascular, es probablemente aconsejable usar suturas interrumpidas y almohadillas, para evitar tanto como sea posible el desgarro. De ser posible, las anastomosis o los vasos reparados deberían ser cubiertos con un maguito hecho con poliéster o politetrafluoroetileno expandido, para garantizar la presión desde fuera y/o con adhesivo tisular (no con agentes hemostáticos).

Las técnicas endovasculares mínimamente invasivas pueden intentarse cuando sea apropiado. Eso significa hemostasia con varios tipos de procedimientos de embolización, cuando existe una hemorragia, o el uso de stents para el tratamiento de fistulas arteriovenosas, pseudoaneurismas o, incluso, aneurismas. Sin embargo, debe recordarse que pueden producirse serias consecuencias, tanto en el sitio de acceso vascular, como a través de fuerzas sobre la pared friable del vaso, durante la cateterización y la colocación de la prótesis. La experiencia, hasta ahora limitada, de los procedimientos diagnósticos y terapéuticos endovasculares en pacientes con SED vascular, hace difícil la recomendación de una técnica específica. No obstante, las altas tasas reportadas de complicaciones y mortalidad, justifican un abordaje principalmente conservador y el uso de técnicas modificadas controlables. Por lo tanto, se recomienda la exposición de los vasos para el acceso, mientras que las técnicas percutáneas deben evitarse. La perforación o disección por catéteres y alambres guías durante la cateterización, observadas también en los procedimientos diagnósticos, indica la necesidad de evitar un contacto estresante de la pared del vaso con el alambre guía y los catéteres. Asimismo, debe evitarse el sobredimensionamiento normal del stent así como el uso de balones moldeados. El uso de injertos intraluminales fijados con una ligadura de banda es una opción, que puede funcionar en algunas situaciones. Un cirujano vascular familiarizado con los procedimientos quirúrgicos abiertos, debe estar presente.

Las suturas de piel deben mantenerse en su lugar por mucho más tiempo que lo normal, debido a la tendencia de dehiscencia de la herida. Las heridas más pequeñas pueden cerrarse preferiblemente con cinta quirúrgica, nuevamente para evitar el desgarro de los suturas. A pesar de un meticuloso cuidado de la herida, las cicatrices frecuentemente son anchas, finas y estiradas.

En un reciente ensayo multicéntrico randomizado, el celiprolol – antagonista de los receptores adrenérgicos β1 – no demostró un descenso significativo en el número de eventos arteriales (rotura o disección) durante un seguimiento alejado medio de 47 meses [95]. Se necesita más información, pero esto puede ser una manera de retrasar la necesidad de un tratamiento invasivo. Si, por alguna razón (antecedentes del paciente, cuadro clínico o hallazgos durante la intervención quirúrgica), se sospecha un SED, debe realizarse una prueba genética para obtener un diagnóstico correcto y para poder investigar a los familiares del paciente.

El pronóstico después del tratamiento es pobre y la mortalidad recolectada en esta revisión, para los procedimientos abiertos y endovasculares, fue del 29%, que puede compararse con el 46% en la serie de la Clínica Mayo [90] y el 50% en la serie previa de los autores de este trabajo [2]. Si eso refleja una tendencia hacia mejores resultados con el paso del tiempo es difícil de saber, pero – con suerte – refleja una forma más restrictiva de tratar a los pacientes con SED vascular.

Dada la rara ocurrencia de la enfermedad, parece ser recomendable y valioso crear un registro, en donde los datos sobre la información clínica de los pacientes y de los tratamientos sean recolectados, para incrementar el conocimiento sobre cómo tratar a esos pacientes de una manera óptima. Eso podría preferentemente hacerse en cooperación con las sociedades de SED y sería aún más poderoso con la colaboración internacional.

Un problema final, sobre el que debe comentarse, es la infrecuente identificación de la mutación en los reportes de los casos publicados, de hecho sólo en 1 cuarto. Aunque muchos o incluso la mayoría de los pacientes muestran varios estigmas típicos que hacen probable el diagnóstico del SED vascular, existen otros desórdenes tisulares genéticos, que pueden ser difíciles de diferenciar clínicamente, tal como el recientemente descrito síndrome de Loeys-Dietz [96]. Para hacer más confiable la recolección de datos en el futuro, se recomienda a los editores de publicaciones que requieran una verificación molecular genética de la enfermedad en todos los casos reportados.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi