Estudio multicéntrico prospectivo | 05 AGO 13

Enfermedad crítica por Pertussis en niños

Características de los pacientes con enfermedad crítica por Bordetella Pertussis.
Autor/a: Dres. John T. Berger, Joseph A. Carcillo, Thomas P. Shanley, David L. Wessel, Amy Clark, Richard Holubkov, Kathleen L Meert y col Pediatr Crit Care Med 2013; 14: 356-365

Los brotes de tos ferina y sus casos fatales persisten incluso en zonas de alta cobertura de inmunización. La enfermedad crítica por Pertussis (ECP) se define como la enfermedad por Pertussis que se traduce en ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP) o muerte. La enfermedad crítica por Pertussis se produce principalmente en la infancia temprana, y la protección efectiva de este grupo de edad por inmunización directa ha sido problemática. Estrategias alternativas, incluyendo la inmunización de adultos y la situación de "capullo", donde los recién nacidos son dados de alta en hogares totalmente inmunizados, han sido utilizadas en varios países desarrollados. En los Estados Unidos y otros países desarrollados, la enfermedad crítica por Pertussis continúa ocurriendo.

Los datos actualmente disponibles sobre el curso de la ECP han surgido de estudios retrospectivos de cohortes pequeñas. Aunque se han sugerido algunos marcadores de gravedad de la enfermedad, estos no han sido evaluados en series prospectivas más grandes que puedan distinguir a los niños con ECP y  a los que están en alto riesgo de desenlace fatal. La caracterización del curso agudo de la ECP en las UCIPs de EE.UU. es el objetivo principal del estudio de cohorte prospectivo llevado a cabo por la Red Colaborativa de Investigación en Cuidados Críticos Pediátricos (RCICCP) del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver (INSIDH). Los autores describen los resultados provisionales y un análisis de datos de los 127 niños con tos ferina confirmada que o bien murieron o pasaron por lo menos 24 horas en la UCIP, centrándose especialmente en los hallazgos que parecen distinguir entre sobrevivientes y no sobrevivientes.

Métodos

El Estudio de Enfermedad Crítica por Pertussis del INSIDH es un estudio de cohorte prospectivo  en curso en ocho UCIPs afiliadas a la RCICCP y 17 UCIPs adicionales a través de los Estados Unidos. Puede disponerse del protocolo del presente estudio visitando el sitio web correspondiente: http://cpccrn.org/documents/PertussisProtocolVersion4.0003Aug10_000.pdf.
Se seleccionaron anualmente aproximadamente 33.000 admisiones a la UCIP con evidencia de ECP por vigilancia pasiva y mejorada. Todos los niños de 0 a 18 años de edad con pertussis confirmada por laboratorio (reacción en cadena de la polimerasa y/o cultivo positivo) fueron elegibles para su enrolamiento si tenían una estadía en la UCIP de al menos 24 horas o si murieron. El enrolamiento comenzó en junio de 2008. Todos los pacientes con datos completos disponibles al 28 de agosto de 2011 fueron incluidos en el análisis.

Los datos fueron recolectados diariamente a través de la abstracción de los registros y mediante entrevistas a los padres y el personal. Los datos clínicos, demográficos y de laboratorio fueron recogidos en la admisión a la UCIP, y diariamente hasta el alta de la UCIP, los 28 días o la muerte. Las entrevistas telefónicas a los padres y la abstracción de los registros se utilizaron para recopilar los datos de los pacientes identificados con tos ferina después de su muerte (n = 2). Los puntos de los datos registrados incluyeron síntomas presentados, estado de inmunización, enfermedades crónicas y tratamientos en cuidados críticos. Se utilizó para el análisis el valor del recuento de glóbulos blancos (RGB) obtenido en las 48 horas siguientes al ingreso. Cuando se obtuvieron múltiples recuentos de leucocitos en este intervalo de tiempo, se utilizó el valor más alto. A los sitios que notificaron de pacientes con hipertensión pulmonar se les preguntó sobre el método de diagnóstico. Los ecocardiogramas se obtuvieron a discreción de los clínicos. En este análisis, se consideró que los pacientes habían sido sometidos a leucorreducción si se había informado de al menos una exanguinotransfusión o leucoaféresis realizada.

Se registraron los resultados del estado de neurodesarrollo al alta de la UCIP.  Además, se obtuvieron las medidas de salud y calidad de vida utilizando el Cuestionario de Calidad de Vida de Lactantes y Niños 6 y 12 meses después del alta hospitalaria. La evaluación del desarrollo para aquellos pacientes que tenían menos de 12 meses de edad al momento de la inscripción se realizó 12 meses después del alta de la UCIP utilizando las Escalas Mullen de Aprendizaje Temprano. El análisis del desarrollo neurológico y de los datos de calidad de vida está en curso y no se informa aquí. Todos los datos se transmitieron al Centro de Coordinación de Datos de la RCICCP apoyado por el INSIDH en la Universidad de Utah para el monitoreo y análisis de la calidad de los datos. El protocolo fue aprobado por la junta de revisión institucional de cada institución participante, y se obtuvo el consentimiento escrito de los padres antes de la inscripción. Los investigadores del RCICCP y de los otros sitios estaban uniformemente entrenados en los requisitos del estudio.

Análisis estadístico
Se utilizaron técnicas estadísticas descriptivas para describir las características de los pacientes y los elementos de la presentación de la enfermedad y para caracterizar el curso de la ECP en la UCIP. Para este análisis, se buscaron pruebas de asociaciones entre las características clave y la mortalidad y la necesidad de ventilación mecánica invasiva. Se reportaron recuentos y porcentajes para las variables categóricas y medianas y rangos intercuartílicos (RIC, percentilos 25-75) para las variables continuas. Se describieron los riesgos relativos de mortalidad para los eventos clínicos que ocurrieron en la UCIP y para un valor de RGB superior a 50 × 109 L-1 y sus ICs del 95%. Se calcularon las curvas operativas del receptor (curvas ROC) para evaluar el valor predictivo de los datos hematológicos. Se evaluó la significación estadística de las asociaciones observadas utilizando la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas y la prueba de Wilcoxon para las variables continuas. Se utilizó un nivel de significación de 0,05 para todos los análisis. No se hicieron ajustes para comparaciones múltiples ya que la naturaleza de las comparaciones estadísticas fue descriptiva y prevista para generar hipótesis más que para proporcionar inferencia sobre cuestiones científicas específicas.

Resultados

Durante el periodo de estudio inicial, se identificaron 143 casos elegibles. Tres familias no pudieron ser contactadas para obtener el consentimiento y ocho padres/cuidadores se negaron al enrolamiento. Dos familias se retiraron del estudio antes de obtener los datos de referencia, y tres pacientes aún estaban hospitalizados y sus datos estaban incompletos al momento del análisis. Los conjuntos de datos completos para el análisis interino estuvieron por lo tanto disponibles para 127 pacientes.

Características de los pacientes
La mitad de los pacientes enrolados eran mujeres. De la cohorte, 92 (79%) pacientes fueron identificados por los padres/cuidadores como blancos y 14 (12%) como afro-americanos. Se identificó un origen hispano en 71 (56%) sujetos de la cohorte. La mediana de edad al ingreso en la UCIP fue de 49 días (RIC, 31; 74 días), y 105 de los pacientes (83%) tenían menos de 3 meses de edad.

Treinta y tres pacientes (26%) habían recibido al menos una inmunización para B. Pertussis. Treinta y cuatro (27%) habían nacido prematuramente (<37 semanas de gestación), y 26 (21%) habían sido admitidos a la UCI neonatal (UCIN) después del nacimiento. De éstos, 11 (42%) estaban con asistencia respiratoria mecánica en la UCIN. La incidencia de nacimiento prematuro en la cohorte del estudio fue significativamente elevada (p <0,001) en comparación con la tasa nacional (12,3%). Veintinueve pacientes (23%) tenían antecedentes de enfermedad crónica, y 11 (9%) eran dependientes de la tecnología: seis con gastrostomías y cinco con tubos de alimentación nasogástrica, dos con traqueotomía y un paciente con ventilación mecánica crónica.

El síntoma más frecuente en la historia de la enfermedad actual fue la tos (98%). La mediana de duración de la tos al ingreso en la UCIP fue de 8 días (RIC, 5; 13). Otros síntomas y signos frecuentes incluyeron dificultad respiratoria (95%), cianosis (72%), apnea (49%), y "chillidos" (42%). Las convulsiones estuvieron presentes en el 9% de los pacientes y la alteración del estado mental  en el 20%. La mediana del percentilo de peso para la edad fue de 35, y la mediana del percentilo de la circunferencia craneana para la edad fue de 25.

La mayoría de los pacientes en la cohorte (92%) tenían un valor inicial de RGB reportado. La mediana del RGB inicial fue de 27,8 × 109 L-1 (RIC: 17,4; 43,5). Se reportaron recuentos iniciales de glóbulos blancos mayores a 100 × 109 L-1 en dos pacientes. El riesgo relativo de muerte para los pacientes con un valor máximo de RGB mayor a 50 × 109 L-1 fue de 9,8 (IC 95%, 2,8 - 34,3), en comparación con aquellos con valores más bajos.

El área bajo la curva fue de 0,84 (IC 95% 0,74 - 0,94) para el valor del RGB, de 0,88 (IC 95%: 0,77-0,99) para el recuento absoluto de neutrófilos, y de 0,75 (IC 95%, 0.60-0.90) para el recuento absoluto de linfocitos.

Curso, tratamiento y resultados
Los signos de compromiso respiratorio fueron comunes: 67% de los pacientes tuvieron cianosis y el 54% apneas. Se desarrolló una nueva neumonía en 19 pacientes (15%) con una mediana de edad de 60 días, durante el curso en la UCIP. Seis pacientes con neumonía habían nacido prematuramente. Dieciséis pacientes con neumonía requirieron ventilación mecánica y nueve también tuvieron hipertensión pulmonar. El recuento inicial de leucocitos fue significativamente mayor en los pacientes con neumonía (mediana 70,5 × 109 L-1 vs. 25,1 × 109 L-1, p <0,001). Se reportó neumonía en el 33% de los pacientes que murieron en comparación con el 13% de los sobrevivientes (p = 0,08).

Se observó bradicardia en 80 pacientes (63%). Catorce pacientes (11%) tuvieron un paro cardiaco, con esta situación produciéndose en seis pacientes antes del final del día de estudio 0. Se reportó hipertensión pulmonar por ecocardiografía en 16 pacientes (13%). De los pacientes con hipertensión pulmonar, cinco eran nacidos prematuros aunque sólo uno requirió ventilación mecánica en el período neonatal. Ninguno de los 16 pacientes tenía una historia de hipertensión pulmonar preexistente registrada ni estaban recibiendo sildenafil o bosentan. Todos los 16 pacientes recibieron asistencia respiratoria mecánica y 14 recibieron óxido nítrico. Ocurrió un paro cardíaco en siete pacientes con hipertensión pulmonar. Se informó hipertensión pulmonar en el 75% de los pacientes que fallecieron en comparación con el 6% de los sobrevivientes (p <0,001). El valor inicial de leucocitos fue significativamente mayor en los pacientes con hipertensión pulmonar (mediana 68,4 × 109 L-1 vs. 25,1 × 109 L-1, p <0,001).

Se obtuvieron hemocultivos en 65 pacientes. Ocho pacientes tuvieron al menos un hemocultivo positivo. En seis de los ocho pacientes, una especie de Staphylococcus coagulasa-negativo fue el único organismo aislado. Dos pacientes con hemocultivos positivos fallecieron: uno con múltiples hemocultivos con crecimiento de Staphylococcus epidermidis y el otro en cuyos cultivos de diferentes días del estudio crecieron Serratia marcescens y especies de Staphylococcus coagulasa-negativos. Tres pacientes tuvieron un urocultivo positivo y todos sobrevivieron. Nueve pacientes tuvieron otros virus respiratorios detectados por reacción en cadena de la polimerasa a partir de hisopados nasofaríngeos (siete con rino/enterovirus, uno con Influenza A, y uno con virus sincicial respiratorio). Un paciente con rino/enterovirus falleció. En 20 pacientes se obtuvieron cultivos de líquido cefalorraquídeo. Todos fueron negativos.

La mayoría de los pacientes en la cohorte de estudio (93%) requirieron algún tipo de asistencia respiratoria. Un total de 27 pacientes (21%) fueron intubados y ventilados mecánicamente al momento del ingreso en la UCIP, y 16 pacientes adicionales fueron intubados antes del final del día de estudio 0. En total, 55 pacientes requirieron ventilación mecánica con una mediana de duración de 8 días (RIC, 5; 18). Los pacientes que recibieron ventilación mecánica eran más pequeños para la edad (p = 0,01), aunque no más jóvenes. Los pacientes prematuros tendieron a requerir ventilación mecánica con más frecuencia; sin embargo, esta diferencia no alcanzó significación estadística. Aquellos con ventilación mecánica tuvieron RGB iniciales significativamente mayores (p <0,001), pero no recuentos de linfocitos absolutos. La sobrevida para aquellos que requirieron ventilación mecánica fue del 80% vs. 99% en los pacientes sin insuficiencia respiratoria (p <0,001).

Siete pacientes recibieron agentes vasoactivos antes del final del día de estudio 0 con un total de 24 niños recibiendo agentes vasoactivos durante su curso en la UCIP. La necesidad de agentes vasoactivos fue significativamente diferente entre los sobrevivientes y no sobrevivientes (p <0,001). El uso de ventilación oscilatoria de alta frecuencia, de óxido nítrico inhalado, y de otras modalidades avanzadas de apoyo cardiopulmonar también fue significativamente diferente entre los sobrevivientes y no sobrevivientes.

Catorce pacientes (11%) recibieron terapia de leucorreducción (exanguinotransfusión [12], leucoaféresis [1], o ambos [1]). En cuatro pacientes se inició la leucorreducción el día 0 del estudio. La mediana del valor del RGB fue de 72,4 × 109 L-1 el día en que se inició la leucorreducción. Hubo una reducción del 52,2% en la mediana del valor del RGB cuando se comparó el valor del RGB  del día del primer tratamiento con el del día siguiente. Ocho de los pacientes sometidos a leucorreducción tenían hipertensión pulmonar reportada. De los 25 pacientes con un valor inicial del RGB superior a 50 × 109 L-1, 13 recibieron terapia de leucorreducción. De estos 13, ocho sobrevivieron en comparación con nueve sobrevivientes de los 12 pacientes con un RGB inicial mayor de 50 × 109 L-1 que no fueron tratados con leucorreducción. La mediana de edad de los pacientes sometidos a leucorreducción (47 días) no difirió de la de la cohorte de estudio como un todo.

Doce pacientes (9%) fallecieron durante el curso hospitalario agudo; 11 de estas muertes se produjeron durante la admisión inicial a la UCIP. El tiempo de la muerte varió de 0 a 70 días después de la admisión; un paciente fue retirado de la membrana de oxigenación extracorpórea en el día 70. La mayoría de los pacientes que fallecieron lo hicieron después de un corto período de terapia intensiva. Siete pacientes fallecidos (58%) eran menores de 2 meses de edad al momento de la admisión, y todos eran menores de 1 año de edad. La etnia, el estado de vacunación, la historia de prematurez, y la historia de enfermedades crónicas no diferenciaron significativamente a los pacientes que murieron de los sobrevivientes.

 

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