Alteraciones de la conectividad cerebral en la esquizofrenia

Introducción

El cerebro humano es una compleja red de regiones interconectadas estructural y funcionalmente. La función cerebral no es sólo atribuible a las propiedades de determinadas regiones o conexiones, sino que surge de la organización en red del cerebro como un todo, el conectoma humano. A la inversa, la disfunción cerebral se puede producir por conexiones anormales de la red neuronal.

El concepto de que la esquizofrenia, grave trastorno psiquiátrico caracterizado por alucinaciones, delirios, falta de iniciativa y disfunción cognitiva, puede estar relacionada con alteraciones de la conectividad entre las regiones cerebrales tiene una larga historia.

Wernicke (1848-1905) fue de los primeros en sugerir que la esquizofrenia quizás implicara la desorganización anatómica de las vías asociativas. Bleuler, quien acuñó el término esquizofrenia, postuló en 1911 que la escisión o separación de los procesos psicológicos podría ser la causa principal de la enfermedad.

Recientemente, estudios por imágenes, como la imagen de tensor de difusión (ITD) y la resonancia magnética funcional (RMf), informaron la alteración generalizada de la conectividad en estos pacientes, en especial la disminución de la integridad de las conexiones de la sustancia blanca frontal y temporal y la alteración del acoplamiento funcional de la red neuronal del modo por defecto.

Algunas regiones muy conectadas y centrales, llamadas nodos centrales, (núcleos hub) tienen una función clave en la topología global de la red neuronal. Estudios anteriores informaron alteraciones en la organización global de la conectividad estructural (CE) y de la conectividad funcional (CF) en pacientes con esquizofrenia, junto con una posición menos centralizada de algunos de estos nodos centrales en la corteza frontal, temporal y parietal.

Sin embargo, aún no se sabe si la disminución de la conectividad de los núcleos centrales constituye un fenómeno generalizado inespecífico que afecta la conectividad de la sustancia blanca hacia y desde todas las regiones cerebrales o si esta desorganización afecta desproporcionadamente a las vías que vinculan las regiones muy conectadas.

En el cerebro sano, los nodos centrales están densamente interconectados y juntos forman un núcleo central llamado rich club (conexiones privilegiadas o “club de los ricos”). Las conexiones de este rich club son fundamentales para la comunicación cerebral interregional. La hipótesis a poner a prueba es que la alteración de las interconexiones de este rich club central puede contribuir a la fisiopatología de la esquizofrenia.

Mediante datos obtenidos de estudios de neuroimagen en un grupo de 48 pacientes y 45 controles sanos, se examinó la conectividad del rich club cerebral y la relación de la alteración de este eje central de la comunicación con los niveles (disminuidos) de capacidad de comunicación global y los cambios de la dinámica funcional en las redes neuronales de los pacientes. Se empleó además un conjunto de datos independiente de pacientes y controles (41 pacientes y 51 controles) para replicar posibles hallazgos.

Métodos

Se incluyeron dos conjuntos de datos: el principal fue de 48 pacientes y 45 controles sanos. Los datos se obtuvieron con RM 3-T. El otro fue un conjunto de replicación de datos independiente, de 41 pacientes y 51 controles emparejados. Éste se obtuvo con RM 1,5 T. Todos los participantes fueron sometidos también a una evaluación psiquiátrica, mediante el Comprehensive Assessment of Symptoms and History y según los criterios del DSM-IV para esquizofrenia.

Para el procesamiento de datos, la corteza cerebral se parceló en 68 regiones corticales y 14 regiones subcorticales con el programa informático Freesurfer.

Para el análisis de la conectividad se creó para cada participante del estudio una red CE y una red CF

Una red es un conjunto de nodos y conexiones que se pueden expresar matemáticamente como un grafos: G = (V,E), donde V indica el conjunto de nodos y E el conjunto de aristas entre los nodos. Se crearon dos redes: (1) una red cortical con 68 regiones corticales (2) una red de todo el cerebro con las 68 regiones corticales y las 14 regiones subcorticales. Se analizó la conexión estructural entre los nodos.

Los nodos de la red funcional se estudiaron de la misma manera que los de la red estructural para permitir la comparación directa entre ambos tipos de redes.

Análisis de grafos de la topología estructural del conectoma

Mediciones gráficas
Las mediciones gráficas calculadas tuvieron el objetivo de examinar posibles diferencias en la topología global del conectoma entre pacientes y controles. Se midieron entre otros: el grado- fuerza (calculado como la suma de los pesos de las conexiones de los nodos), el coeficiente de agrupamientos (refleja el nivel de conectividad local de un nodo), la longitud de la vía más corta (refleja la media del recorrido mínimo entre nodos en la red), la eficiencia global (refleja la capacidad para la comunicación en toda la red) y la modularidad (refleja el nivel de estructura modular en la red).

Organización del rich club
El fenómeno del rich club en las redes está presente cuando los nodos muy conectados de una red (alto nivel) están conectados entre sí más densamente que lo que cabría esperar. Sobre la base de la clasificación de los nodos de la red en rich club y no rich club, las aristas de la red se clasificaron en conexiones rich club, que unen los nodos rich club a otros nodos rich club; conexiones de enlace, que unen los nodos rich club a los nodos no rich club y conexiones locales que unen los nodos no rich club a los nodos no rich club.

Resultados

El rich club
En el conjunto principal de datos se halló rich club organizado en las redes estructurales tanto de los controles sanos como de los pacientes. Los miembros del rich club comprendieron el precúneo bilateral, la corteza frontal superior, la corteza parietal superior y la ínsula parietal.

El rich club organizado estuvo significativamente disminuido en los pacientes, lo que refleja menor nivel de conectividad entre los nodos centrales del cerebro. Esta disminución del rich club en los pacientes fue más pronunciada en las redes corticales, lo que sugiere que la conectividad está alterada entre los nodos corticales en la esquizofrenia. El conjunto de datos del grupo de replicación confirma la alteración de la organización del rich club en los pacientes

Densidad de las conexiones del rich club, de las conexiones de enlace y de las conexiones locales
En nuevos exámenes de la interconectividad reducida del rich club, las pruebas estadísticas revelaron disminución del nivel de densidad de la CE de las conexiones del rich club en los pacientes. Este efecto no existió para las conexiones de enlace y las conexiones locales.

La selección de nodos del rich club a nivel individual en lugar de sobre la base de datos grupales reveló resultados similares.

Para comprobar si la alteración de la conectividad se concentraba en el rich club se midieron los coeficientes de densidad entre las conexiones rich club y las conexiones de enlace, así como los coeficientes de densidad entre las conexiones rich club y las conexiones locales en los pacientes y los controles.

Ambos coeficientes fueron significativamente menores en los pacientes que en los controles.

En el conjunto de datos del grupo de replicación la densidad estructural de las conexiones rich club estuvo significativamente disminuida en los pacientes, mientras que no se halló diferencia en la densidad estructural de las conexiones de enlace. La densidad de las conexiones locales fue estadísticamente diferente de la de los controles, pero menos pronunciada que la reducción de la densidad del rich club.

Otras mediciones gráficas: redes estructurales
Se halló que la fuerza de conectividad, así como la eficacia global estaban disminuidas en los pacientes. Las redes neuronales de los pacientes revelaron un nivel alto de modularidad estructural en relación con los controles sanos.

En los datos del grupo de replicación la eficacia global y la fuerza de la conectividad también estuvieron disminuidas en los pacientes.