Tratamiento de la insuficiencia cardíaca | 20 MAY 13

El papel de los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides

Los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides cumplen un papel importante en el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca que presentan síntomas, ya que reducen la mortalidad y las internaciones.
Autor/a: Dres. Zannad F, Gattis Stough W, Pitt B y colaboradores Fuente: SIIC European Heart Journal 33(22):2782-2795, Nov 2012

Introducción

Los antagonistas de los receptores para mineralocorticoides (ARM), también denominados antagonistas de la aldosterona, son parte importante del tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección disminuida (FED); además, demostraron ejercer efectos beneficiosos sobre la morbilidad y la mortalidad en las poblaciones con síntomas leves a graves de IC y en aquellas con signos y síntomas de IC después de un infarto agudo de miocardio (IAM).

Este artículo aporta información actualizada y práctica acerca del uso de los ARM en los casos de IC, los objetivos de las próximas investigaciones y las estrategias que los médicos pueden emplear para optimizar su indicación y así lograr resultados clínicamente relevantes.

Revisión de los datos disponibles y las indicaciones actuales

Evidencia primaria de estudios aleatorizados y controlados
IC grave. El concepto de que la aldosterona es un importante modulador neurohormonal en la progresión de la IC promovió la idea de que la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y la espironolactona lograría una mayor inhibición del sistema de renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Esto se evaluó en el Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES), que incluyó 1 663 pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 35% y síntomas de IC en clase funcional IV de la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) dentro de los 6 meses previos y en clase funcional III/IV al momento de la inclusión, que fueron aleatorizados a recibir 25 mg/día de espironolactona o placebo. La dosis se aumentó a 50 mg/día después de 8 semanas en caso de progresión de la IC y en ausencia de hiperpotasemia.

Cabe destacar que los criterios de inclusión, así como los de los demás estudios sobre ARM, fueron muy estrictos. El criterio principal de valoración fue la mortalidad por todas las causas. El estudio se interrumpió a los 24 meses al demostrarse un beneficio significativo en los sujetos tratados con espironolactona (p < 0.001 respecto de placebo). Además, se redujo notablemente el riesgo de mortalidad por causa específica en el 36%; el de muerte súbita disminuyó 29% y el de mortalidad por progresión de la IC, 36%. El uso de beta bloqueantes fue escaso (11%). El agregado de espironolactona a un IECA no afectó la incidencia de hiperpotasemia grave.

Disfunción sistólica del ventrículo izquierdo e IC después de un IAM. El reconocimiento de la aldosterona como un mediador del remodelado y la fibrosis ventriculares promovió la investigación de esta relación en el Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS), en el que los pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (DSVI) posterior a un IAM fueron aleatorizados a recibir 25 mg/día de eplerenona o placebo durante 4 semanas, luego de las cuales la dosis se incrementó a 50 mg/día. El uso del fármaco se asoció con la reducción en el tiempo transcurrido hasta la muerte por cualquier causa (p = 0.008) y el criterio combinado de mortalidad de causa cardiovascular o la primera internación por causas cardiovasculares (por IC, IAM, accidente cerebrovascular o arritmia) (p = 0.002 respecto de placebo). La mayoría de los pacientes (86%) recibió, además, un IECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II). Se detectó mayor frecuencia de hiperpotasemia grave (> 6 mmol/l) en el grupo tratado con eplerenona (p = 0.002), pero menor que en el grupo placebo (p < 0.001).

IC-FED y síntomas leves. El Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF) demostró la eficacia clínica de eplerenona en los pacientes con IC-FED. Este estudio incluyó pacientes > 55 años con síntomas de IC en clase funcional II de la clasificación de la NYHA y fracción de eyección < 35% (y QRS > 130 ms si la FEVI era > 30-35%) dentro de los 6 meses de una internación por causa cardiovascular. Los pacientes que no habían sido internados debían tener un nivel de péptido natriurético cerebral (PNC) > 250 pg/ml o de NT pro-PNC > 500 pg/ml en hombres y 750 pg/ml en mujeres. Los participantes recibieron eplerenona (dosis adecuada a la función renal) o placebo.

El criterio principal de valoración fue la mortalidad cardiovascular o la internación por IC, que se redujo significativamente en el grupo con tratado eplerenona (p < 0.001). También disminuyó el criterio secundario de mortalidad por todas las causas (p = 0.008). El 11.8% de los pacientes tratados con eplerenona tuvo potasemia > 5.5 mmol/l, frente a placebo (p < 0.001), aunque no hubo diferencia en la frecuencia de niveles > 6 mmol/l. El 94% de los pacientes incluidos en el estudio recibió, además, un IECA, ARA II o ambos, y el 87%, un beta bloqueante.

Indicaciones actuales
Los resultados de los estudios realizados en la actualidad indican que los ARM mejoran la supervivencia en los pacientes con síntomas leves a graves de IC y en aquellos con DSVI después de un IAM. Estos fármacos reducen la mortalidad por todas las causas y las internaciones cardiovasculares. Si bien pueden aparecer efectos adversos renales y referidos al potasio, éstos pueden manejarse con una selección adecuada de los pacientes y los controles pertinentes.

Posibles indicaciones beneficiosas de los ARM

Fibrosis y remodelado
La aldosterona contribuye notablemente a la fisiopatogenia de la IC, estimula la reabsorción de sodio y la excreción de potasio en el túbulo renal distal, además de incrementar la fibrosis cardíaca, un mecanismo de especial interés en la progresión de la IC, aunque no el único. En estudios en ratas se observó que el uso de espironolactona bloqueó el aumento en la síntesis de colágeno inducido por la aldosterona, en tanto que en ensayos en perros con DSVI inducida por microembolizaciones se verificó que los animales tratados con eplerenona tuvieron una FEVI significativamente mayor y volúmenes de fin de diástole menores respecto de los controles. El remodelado ventricular predice una evolución adversa y la progresión de la IC.

Un subestudio del RALES analizó los efectos de la espironolactona sobre los marcadores de remodelado de la matriz extracelular (péptido amino-terminal del procolágeno tipo III [PIIINP], péptido carboxi-terminal del procolágeno tipo I [PICP], péptido amino-terminal del procolágeno tipo [PINP], metaloproteasa de la matriz 1 [MMP1], inhibidor tisular de la metaloproteasa 1 [TIMP1] y el índice MMP1/TIMP1). Se observó que los niveles de PINP y PIIINP fueron significativamente inferiores que con placebo a los 6 meses del estudio; esto sugirió que el efecto de la espironolactona sobre la mortalidad por todas las causas sería más notable en los pacientes con niveles iniciales más altos de marcadores del remodelado de la matriz extracelular.

Otros estudios aleatorizados y prospectivos en seres humanos, que evaluaron el efecto de los ARM, arrojaron resultados inconsistentes. Algunos autores plantearon que los casos en que no se observaron efectos de los ARM sobre el remodelado podrían relacionarse con períodos de observación muy cortos o con que sería difícil verificar efectos adicionales sobre este proceso en los participantes con un nivel óptimo de bloqueo neurohormonal. Los estudios posteriores del EPHESUS respaldaron los efectos positivos sobre la remodelación.

Es posible que en un futuro puedan determinarse marcadores de fibrosis para identificar los pacientes de mayor riesgo que obtendrían más beneficio de los ARM. También es posible que el tratamiento temprano con los ARM limite la formación de fibrosis, lo que afectaría de manera positiva la aparición y la progresión de la IC.
El factor más importante reside en que la espironolactona y la eplerenona mejoran la supervivencia y reducen la morbilidad en amplios estudios aleatorizados y prospectivos.

Arritmias
La fibrosis miocárdica se asocia con la arritmogénesis. La muerte súbita es frecuente entre los pacientes con IC y constituye la principal causa de muerte entre aquellos con síntomas leves. La fibrilación auricular (FA) también es una complicación frecuente en esta población.

Los estudios en animales demostraron que la espironolactona y la eplerenona disminuyen la fibrosis intersticial y auricular, así como las arritmias inducibles. Por su parte, en el RALES, la espironolactona se asoció con la disminución significativa de la mortalidad por muerte súbita (p = 0.02) y por IC (p < 0.001), al igual que la eplerenona en el EPHESUS (p = 0.03) con la muerte súbita. En los pacientes en el período posterior temprano al IAM (primeros 30 días), la eplerenona también redujo la incidencia de muerte súbita y la mortalidad total.

Un subanálisis del EMPHASIS-HF indicó que la aparición de FA o aleteo auricular de novo fue menor con eplerenona que con placebo (p = 0.034). Esta reducción se verificó en los pacientes tratados previamente con un inhibidor del SRAA. El mecanismo exacto por el cual los ARM disminuyen la arritmogenésis aún se desconoce. Cabe destacar que cualquier terapia que reduzca el tamaño de la aurícula izquierda podría influir en la aparición de FA.

 

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