Colangiocarcinoma intrahepático

Introducción

El colangiocarcinoma intrahepático (CCI) es la segunda neoplasia maligna primaria más frecuente del hígado, pero sigue siendo una enfermedad relativamente rara, responsable sólo por el 4% al 14% de los nuevos tumores hepáticos diagnosticados [1-4]. Recientemente, se ha enfocado un mayor interés clínico sobre el CCI, debido a la documentación epidemiológica de un aumento paulatino mundial en su incidencia y en las tasas de mortalidad asociadas con el CCI en el último cuarto de siglo [1-3]. En Italia, el análisis de los datos provenientes de la Asociación Italiana de Tumores Registrados (AITR) mostró una epidemiología descriptiva reflejando las tendencias globales [3]. Sin embargo, la rareza de la enfermedad y la alta proporción de pacientes diagnosticados en un estado avanzado e irresecable [5], han obstaculizado la recolección de datos quirúrgicos en gran cantidad. La mayoría de los datos disponibles derivan de estudios pequeños de instituciones aisladas, reportando resultados conflictivos en términos de sobrevida global [6-20]. Por lo tanto, la eficacia y resultados de la resección quirúrgica en el CCI están aún mal definidos. Además, la falta de protocolos efectivos de neoadyuvancia o adyuvancia ha reforzado la percepción tradicional de un pronóstico sombrío. En consecuencia, es necesaria la evaluación de los beneficios potenciales a largo plazo de la resección quirúrgica en una cohorte grande de pacientes, para apoyar el abordaje quirúrgico agresivo frecuentemente requerido para tratar esos tumores. Asimismo, existen controversias en relación con el manejo quirúrgico óptimo. A pesar de los datos de numerosos estudios que han investigado la significación oncológica de la linfadenectomía [7,8,12,16], la evidencia es aún inadecuada, con muchos cirujanos de Occidente que no incluyen la linfadenectomía locorregional como parte de su abordaje rutinario del CCI. Similarmente, la cuestión de los márgenes quirúrgicos apropiados sigue sin ser adecuadamente evaluada [8,19,21-24]. En consecuencia, el propósito de este estudio fue examinar el resultado de la resección del CCI en una serie de pacientes evaluados y tratados en centros hepatobiliares terciarios. Usando una de las series más grandes jamás recolectada, los autores buscaron específicamente: (1) determinar la tasa de expectativa de vida después de una resección R0; (2) identificar los factores asociados con un pobre resultado y (3) clarificar el impacto pronóstico de los factores técnicos, llámese linfadenectomia locorregional y ancho del margen quirúrgico.

Métodos

Los datos recolectados prospectivamente de todos los pacientes consecutivos con un CCI confirmado anatomopatológicamente, que fueron sometidos a una resección hepática con intento curativo en 1 de los 16 centros terciarios de referencia (Marzo 1990 – Diciembre 2008), fueron ingresados en un registro multi-institucional. El registro y el presente estudio fueron respaldados por el Capítulo Italiano de la International Hepato-Pancreato-Biliary Association. Los pacientes con colangiocarcinoma hiliar y aquellos con CCI – carcinoma hepatocelular mixto, no fueron considerado como elegibles para el registro. La recolección de datos y el análisis fueron realizados conforme con los estándares éticos de la Declaración de Helsinki.

El estudio preoperatorio de todos los pacientes consistió en una evaluación de rutina, investigación de las pruebas séricas de laboratorio, colonoscopía y endoscopía del tracto gastrointestinal superior, tomografía computada o resonancia magnética del abdomen y radiografía o tomografía computada del tórax. Se realizó una tomografía por emisión de positrones y una biopsia hepática sólo en casos seleccionados. Los pacientes fueron considerados con enfermedad resecable, sólo si el tumor podía ser removido completamente, preservando un remanente de hígado funcional suficiente, con adecuado flujo vascular de ingreso y venoso hepático de egreso. Las metástasis a distancia, en la estadificación preoperatoria, fue la única contraindicación formal para la cirugía. Después de la resección hepática se decidió el empleo de la quimioterapia adyuvante, basado en las recomendaciones de cada equipo multidisciplinario institucional o del oncólogo del paciente. Los pacientes fueron seguidos regularmente cada 3 a 6 meses, de acuerdo con el protocolo de cada institución. Los datos del seguimiento alejado fueron actualizados el 1 de enero de 2010.

Las siguientes variables clínico-patológicas fueron registradas para cada paciente: datos demográficos, niveles preoperatorios de antígeno carcinoembrionario (CEA) y de antígeno canceroso 19-9 (CA 19-9), detalles de la operación, si hubo o no complicaciones postoperatorias, características del tumor y datos completos del seguimiento incluyendo estatus de la enfermedad y lugar de la recidiva. Todos los datos anatomopatológicos fueron revisados retrospectivamente para confirmar la consistencia de los datos recolectados prospectivamente, registrados en cada base de datos para las variables de interés: patología macroscópica (el tipo se basó en la clasificación del Liver Cancer Study Group de Japón [25]), tamaño y cantidad de tumores, diferenciación histológica, si había o no invasión vascular, estatus de los ganglios linfáticos (GL), si había o no invasión de los órganos adyacentes y la presencia de metástasis a distancia. Para cada paciente, el agrupamiento en estadios TNM fue computado de acuerdo con el criterio de la 7º edición del AJCC Cancer Staging Manual [26]. Los datos sobre el estatus del margen y del hígado subyacente también fueron registrados. En particular, el margen quirúrgico fue clasificado como positivo en pacientes con tumor expuesto a lo largo de la línea de transección o en aquellos con evidencia microscópica de células tumorales en la superficie de corte. Los datos perdidos fueron registrados como no disponibles. La morbilidad postoperatoria fue definida usando la clasificación de Dindo y col [27]. La mortalidad postoperatoria fue analizada 90 días después de la cirugía.

Las variables son presentadas como números absolutos y porcentajes o como medianas y rangos. Los análisis estadísticos de los datos fueron realizados con las pruebas no paramétricas apropiadas. La estimación de la sobrevida global fue generada con el método de Kaplan-Meier, midiendo el tiempo desde el día de la cirugía hasta la fecha de fallecimiento o del último control alejado. Los modelos de riesgos proporcionales de Cox fueron desarrollados para comprobar la asociación de los factores clínico-patológicos relevantes con la sobrevida. Todos los factores con una P univariada < 0,100, con excepción de aquellos en riesgo de multicolinearidad (específicamente estadio T y factores de estadificación de la AJCC), fueron considerados para la comparación independiente utilizando un modelo multivariable. Para superar las limitaciones de un análisis multivariable de un conjunto de datos conteniendo valores perdidos, se efectuó un segundo análisis empleando la imputación de regresión para los datos extraviados [28]. La imputación de regresión se aplicó a un modelo que incluyó sólo las variables seleccionadas con un procedimiento paso a paso; todas las otras variables del modelo multivariable fueron usadas para llenar los datos faltantes. Para evaluar el beneficio potencial de la linfadenectomía, se computó el índice de valor terapéutico, calculado multiplicando la frecuencia de metástasis en los GL y la tasa de sobrevida a 5 años de los pacientes con metástasis en los GL [29]. La significación estadística fue ajustada a una P < 0,50. El paquete estadístico R, versión 2.13.0 (The R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) fue usado para los análisis estadísticos.

Resultados

Características de los pacientes
En total, se registraron 434 pacientes. Hubo 243 hombres (56,0%) y 191 mujeres (44,0%), con una edad media de 65 años (rango 28-85 años). De esos 434 pacientes, 39 (8,9%) fueron positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B y 53 (12,2%) para la presencia de anticuerpo para hepatitis C (7 pacientes tenían una co-infección con virus de hepatitis B y C). Preoperatoriamente, 195 de 325 pacientes (60,0%; 109 pacientes [25,1%] no fueron testeados), tenían un nivel elevado (>37 U/mL) del antígeno CA 19-9 (mediana 57,1 U/mL; rango 0,2-27.000 U/mL). Contrariamente, se detectó un nivel elevado de CEA (>5 ng/mL) sólo en 77 de 288 pacientes (26,7%; 146 pacientes [33,6%] no fueron testeados) (mediana 2,3 ng/mL; rango 0,1-36.000 ng/mL). Sesenta pacientes (13,8%) se presentaron con ictericia obstructiva, 37 de los cuales (61,6%) fueron sometidos a un drenaje biliar preoperatorio.

Resultados quirúrgicos
El tipo y extensión de los procedimientos quirúrgicos son detallados en la Tabla 1. Durante el período postoperatorio, 151 pacientes (34,8%) experimentaron un total de 182 eventos adversos. Las complicaciones estuvieron primariamente relacionadas con el hígado (43,9%), incluyendo disfunción hepática / insuficiencia hepática (16 y 22 pacientes, respectivamente) y fístula biliar (42 pacientes). Las complicaciones infecciosas (34 de 182 pacientes [18,7%]) fueron la segunda causa más común de morbilidad, siendo más comunes los abscesos subfrénicos, neumonía y sepsis. Globalmente, 89 de 434 pacientes (20,5%) desarrollaron complicaciones mayores (grados III-IV), con una tasa de reoperación de 3,7% (16 pacientes). Para señalar, la morbilidad fue significativamente más alta en pacientes que habían sido sometidos a drenaje biliar (67,5%) (P = 0,058), comparado con los pacientes con ictericia que no fueron sometidos a drenaje biliar (43,5%) y comparado con los pacientes sin ictericia (31,3%) (P <0,001). En total, 23 pacientes (5,3%) fallecieron postoperatoriamente. Después de dividir la serie en 3 grupos usando tercios, la tasa de mortalidad disminuyó desde el 6,2% en los primeros dos tercios de pacientes a  3,5% en el último tercio. No obstante, ese descenso de la mortalidad, que se observó a pesar de una complejidad similar de las resecciones, no fue estadísticamente significativo (P = 0,24). La mediana de la estadía hospitalaria fue de 12 días (rango, 1-114 días) desde el día de la operación. Después de la resección, 124 pacientes (30,2%) recibieron tratamientos adyuvantes, sea quimioterapia (116 pacientes) o radioterapia (8 pacientes).

• TABLA 1: Datos sobre los procedimientos quirúrgicos realizados en pacientes que fueron sometidos a hepatectomía con intención curativa por colangiocarcinoma intrahepático

S1: segmento 1. S5: segmento 5. S8: segmento 8

Hallazgos anatomopatológicos
Las características descriptivas anatomopatológicas de la cohorte en estudio se detallan en la Tabla 2. La incidencia global de metástasis en los GL fue de 36,9% en pacientes que fueron sometidos a alguna forma de disección de los GL. Un tamaño tumoral aumentado, la mayor incidencia de compromiso ganglionar (≤ 3 cm, 24,4% de los pacientes; 3,1-5 cm, 32,8% de los pacientes; 5,1-10 cm, 38,6% de los pacientes y ≥ 10 cm, 51,6% de los pacientes [P = 0,012]).

En el análisis anatomopatológico final, 52 pacientes (12,0%) tenían un margen de resección positivo. La mediana del ancho del margen libre de tumor fue de 10 mm (rango, 0,5-40 mm). La estratificación para el ancho del margen fue: 0,5-9 mm (mediana 4 mm) para 133 pacientes (30,6%) y 1 cm o más (mediana 15 mm) para 159 pacientes (36,6%). Los datos sobre el ancho del margen no estuvieron disponibles en 90 pacientes (20,7%) y los datos sobre el estatus del margen no estuvieron disponibles en 5 pacientes (1,2%). Globalmente, 67 pacientes (15,4%) fueron clasificados como habiendo recibido una resección R1. Las causas de las resecciones que no fueron radicales fueron: márgenes de resección positivos (52 pacientes), descubrimiento intraoperatorio de implantes peritoneales (12 pacientes) aunque con resección completa, GL paracavales positivos (1 paciente) y CCI en el remanente hepático (2 pacientes). Esos 2 últimos pacientes, en quienes se planificó inicialmente una hepatectomía en 2 tiempos, no fueron sometidos a la segunda resección, a causa de la progresión del tumor.

• TABLA 2: Características anatomopatológicas de los pacientes que fueron sometidos a hepatectomía con intención curativa para CCI  (Ver tabla )