Reducción del riesgo de infarto y de mortalidad en pacientes con depresión

Introducción
La depresión se asocia con un aumento del riesgo de enfermedad coronaria en personas sanas y con un incremento en la morbilidad y mortalidad en pacientes con enfermedad coronaria establecida. Los antidepresivos tricíclicos (ATC) han sido asociados con un mayor riesgo de resultados cardiovasculares adversos, mientras que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se han vinculado con una reducción del riesgo de infarto de miocardio (IM). Sin embargo, a pesar del uso creciente de los ISRS, se sabe poco acerca del riesgo cardiovascular potencial que se relaciona con esta clase de fármacos. Tampoco se conoce con exactitud cómo afectan al riesgo cardiovascular las distintas clases de antidepresivos.

En este contexto, se llevó a cabo un estudio de cohorte retrospectivo a fin de investigar si el aumento o disminución del riesgo de infarto de miocardio y del riesgo de mortalidad de cualquier causa que producen los antidepresivos se debe a los efectos del tratamiento, a un efecto farmacológico específico o está asociado con el cumplimiento de la terapia.

Métodos
La información para el estudio fue obtenida a partir de los registros del Departamento de Asuntos de Veteranos de los Estados Unidos. Estos datos fueron analizados con el fin de identificar una cohorte compuesta por personas libres de enfermedad cardiovascular previa a los años fiscales 1999 y 2000, con edades comprendidas entre los 25 y los 80 años, y antecedentes de haber padecido un episodio depresivo que requirió internación o, al menos, dos episodios depresivos sin internación en un lapso de 12 meses. Se identificó un total de 93.653 pacientes con las características deseadas. Se excluyó a aquellos con otros trastornos psiquiátricos o trastorno bipolar y a los que tuvieron un IM dentro del mes de comenzado el período de seguimiento.

El 78.7% de los pacientes recibió terapia antidepresiva por un período de, por lo menos, 12 semanas; el 12.9% por un período inferior a 12 semanas; y el 8.4% no recibió medicación. Los pacientes fueron considerados como tratados con un antidepresivo específico si recibieron 12 semanas o más de tratamiento continuo con la misma droga, y se los consideró como no tratados si recibieron medicación por menos de 12 semanas.

Se llevó a cabo un seguimiento hasta 2007, en el que se registraron todos los IM y las muertes producidas durante ese período. Como covariables se incluyeron los factores de riesgo para enfermedad cardiovascular (hipertensión, hiperlipidemia, diabetes tipo 2 y obesidad), además de considerar los antecedentes de alcoholismo y tabaquismo. Se tomaron en cuenta factores sociodemográficos al comienzo del estudio, que comprendieron año de nacimiento, sexo, raza, estado civil y seguro médico. Asimismo, se analizaron otras variables cardiovasculares presentes en electrocardiogramas, ergometrías o ecocardiogramas, y la existencia de procedimientos cardíacos, como la colocación de una prótesis endovascular o una angioplastia.

Resultados
La administración continua de terapia antidepresiva durante 12 semanas o más se asoció con una disminución significativa en la tasa de incidencia de IM con todas las clases de antidepresivos (ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina [IRSN], ATC y otros). El riesgo de mortalidad de cualquier causa también disminuyó con la farmacoterapia de 12 semanas o más de duración con todas las clases de antidepresivos.
La media de edad de los pacientes fue de 51.5 años, y el 14.1% eran mujeres. Al comparar a los pacientes que tuvieron un IM durante el período de seguimiento con aquellos que no lo tuvieron, los primeros presentaban una edad significativamente mayor y eran hombres en su mayoría. Los participantes con IM obtuvieron más probabilidades de tener un diagnóstico de diabetes, hipertensión, hiperlipidemia y obesidad, y presentaron menor frecuencia de alcoholismo o adicción a drogas.

Los antidepresivos administrados con mayor frecuencia por un lapso de 12 semanas o más fueron los ISRS. El riesgo (hazard ratio) de IM para los pacientes que recibieron 12 semanas o más de ISRS fue de 0.48; el de los que recibieron IRSN fue de 0.35; el de los ATC fue de 0.39; y el de otros, 0.41. Todos los factores de riesgo cardiovascular evaluados (diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, tabaquismo y obesidad) se asociaron con un incremento significativo en la tasa de IM.

Además, los factores de riesgo cardiovascular vinculados con un incremento en la tasa de mortalidad de cualquier causa incluyeron diabetes, hipertensión, tabaquismo y adicción a drogas. La hiperlipidemia y la obesidad se relacionaron con un menor riesgo de mortalidad de cualquier causa, mientras que los pacientes que recibían vasodilatadores obtuvieron mayor riesgo y los que recibían hipolipemiantes obtuvieron menor riesgo de mortalidad de cualquier causa.

De todos modos, luego del ajuste para todas las covariables, los resultados del estudio indican que el tratamiento por 12 semanas con cualquier antidepresivo se asocia con una disminución en el riesgo de IM.

Discusión
Los pacientes con depresión integrantes de esta cohorte, sin enfermedad cardíaca al comienzo del período en estudio y que recibieron terapia antidepresiva continua por 12 semanas o más obtuvieron una reducción en el riesgo tanto de IM como de mortalidad de cualquier causa en comparación con los pacientes que recibieron tratamiento por menos de 12 semanas. Este efecto permaneció sin cambios luego de ajustarlo para distintas covariables.

Asimismo, el efecto de la medicación no solo se asoció con una disminución del riesgo de IM, sino que parece haber reducido la elevación del riesgo de IM atribuible a la depresión.

Los mecanismos por los cuales se produce este efecto se desconocen. Como explicaciones posibles se han postulado una reducción del estado depresivo debido al tratamiento, un efecto directo de los fármacos o un mayor cumplimiento de la terapéutica en pacientes que ya siguen otras prescripciones farmacológicas, como es el caso de la medicación cardiovascular.

Dado que el efecto protector de los ISRS generalmente se atribuye a una acción sobre la agregación plaquetaria, los pacientes que no toleran estas drogas podrían no beneficiarse de este efecto. Los hallazgos del presente estudio referentes a los ISRS concuerdan con ensayos previos. Por su parte, a excepción de la venlafaxina, no existen estudios amplios que investiguen la asociación entre IRSN y otros antidepresivos con enfermedad cardiovascular. Si bien los resultados del presente ensayo sugieren que estos no aumentarían el riesgo de IM ni de mortalidad, los autores postulan que los pacientes de sexo masculino y mayor edad podrían tener un riesgo incrementado de mortalidad asociada con antidepresivos, y que el uso de estas drogas en pacientes con insuficiencia cardíaca podría incrementar la mortalidad. Por lo tanto, es posible que los hallazgos de este estudio estén limitados a pacientes jóvenes y sin diagnóstico de enfermedad cardiovascular previa.

Por su lado, los ATC han sido vinculados con un riesgo aumentado de resultados adversos en estudios previos. El hallazgo del presente ensayo de que los pacientes que utilizan ATC tienen menor riesgo de IM no coincide con la bibliografía sobre el tema, en la cual se describe un efecto cardiotóxico de estos antidepresivos que se asocia con arritmias. El resultado de la investigación a este respecto podría tener relación con la mejoría en el estado depresivo, el mayor cumplimiento del tratamiento o la posibilidad de que los pacientes sin enfermedad cardiovascular previa no tengan un riesgo incrementado cuando consumen ATC.

Como una fortaleza del estudio, los autores destacan que la duración del seguimiento y el tamaño de la muestra han permitido examinar un mayor número de antidepresivos durante un período de tiempo considerable. También reconocen algunas limitaciones. En primer lugar, es posible que los casos de depresión menos grave no hayan sido detectados, por lo que los resultados no podrían generalizarse a la depresión no diagnosticada. En segundo lugar, la clasificación errónea de las covariables podría alterar los resultados si estas fueron sobrediagnosticadas o subdiagnosticadas sistemáticamente. Asimismo, un IM que aparece aparentemente sin antecedentes de enfermedad cardíaca previa podría ser una recurrencia o una exacerbación de una alteración preexistente, por lo que un período de al menos 2 años sin alteraciones podría ser un tiempo razonable para considerar a un paciente libre de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa.

El objetivo de prescribir antidepresivos puede estar asociado con múltiples trastornos, no solo con depresión. Sin embargo, el análisis de sensibilidad no alteró los resultados. Los antidepresivos tienen los mismos efectos independientemente de si fueron prescriptos por depresión o por otros trastornos. La meta del presente estudio fue determinar si el uso de antidepresivos por 12 semanas o más constituye un factor de riesgo o un factor protector para IM y para mortalidad. En tal caso, la razón exacta de la prescripción no es de mayor importancia. De todos modos, en este ensayo todos los pacientes contaban con diagnóstico de depresión, por lo que la reducción del riesgo de IM y mortalidad podría deberse a que el tratamiento logró reducir los síntomas depresivos.

Por último, además del hallazgo de que 12 semanas de uso de antidepresivos reduce el riesgo de IM y de mortalidad, se realizó un análisis post hoc para determinar si existía una relación entre la dosis y la respuesta con el uso a largo plazo. El resultado de este análisis indicó una reducción promedio del 3% para el riesgo de cada mes adicional en que se utilizaron antidepresivos.