Revisión | 06 JUN 11

Hiperinsulinismo congénito

Una enfermedad rara que afecta a recién nacidos provocando severas hipoglucemias que pueden conducir a daños neurológicos irreversibles, entre otras consecuencias.
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Autor/a: Lic. Elizabeth Karina Malament 

El Hiperinsulinismo Congénito (HIC) es la causa más común de hipoglucemia persistente en el recién nacido y la infancia, con un alto riesgo de daño neurológico irreversible 1.
El HIC fue por primera vez descripto en 1954 por Mac Quarrie2 como “la hipoglucemia idiopática del lactante”. El HIC ha sido referido más tarde con muchos nombres, incluyendo “hipoglucemia sensible a la leucina”, “síndrome de desregulación del islote”, “hipoglucemia hiperinsulinémica persistente del lactante”, y “nesidioblastosis” 3. Aunque el término “nesidioblastosis” (que describe la existencia de células β aisladas o agrupadas en pequeños racimos alrededor de los conductos pancreáticos4) continúa apareciendo en la literatura, ha sido declarado por muchos autores como término no válido para designar esta enfermedad, puesto que se ha reconocido que es una característica normal del páncreas durante la lactancia temprana 5.

Desde finales de los noventa, se han hecho importantes avances en el conocimiento de las bases moleculares de esta enfermedad con claras implicancias en el diagnóstico y tratamiento6. Se ha demostrado su heterogenicidad clínica, histológica y genética (1, 6, 7).
Su incidencia se ha estimado en 1/50.000 nacidos vivos, pero se describen importantes variaciones según las regiones consideradas6, entre 1/40.000 en Finlandia a 1/2.500 en áreas de elevada cosanguineidad, como Arabia Saudita(6,8).

La base bioquímica del HIC está caracterizada por la secreción desregulada de insulina en las células β del páncreas9. Esta secreción desregulada de insulina conduce a la glucosa dentro de los tejidos sensibles a la insulina, especialmente, músculo esquelético, tejido adiposo e hígado, causando hipoglucemia severa. Esto se ve agravado por el hecho de que la insulina inhibe simultáneamente la glucogenolisis (degradación de glucógeno), la lipólisis y la cetogénesis. El glucagon y el cortisol –hormonas contrarreguladoras que se oponen a la acción de la insulina-, se debilitan aún más, exacerbando la hipoglucemia. Esto priva al cerebro de ambas fuentes de energía -primaria y secundaria-, lo cual provoca riesgo aumentado de daño neurológico y retraso mental en este grupo de pacientes (10,11).

Existe controversia en cuanto a la definición y manejo de la hipoglucemia en la infancia, especialmente en el período neonatal. Sin embargo, independientemente de la definición utilizada, se reconoce que la hipoglucemia puede causar encefalopatía neonatal, que resulta en daño neurológico permanente12. Una concentración de glucosa en sangre de 47 mg/dl (2.6 mmol/l), fue sugerida por Koh y colaboradores 13, como definición de hipoglucemia, basándose en los cambios neurofisiológicos asociados con la hipoglucemia. Es importante destacar que estos estudios fueron realizados en bebés sin hiperinsulinemia, por lo tanto, capaces de generar combustibles alternativos, como los cuerpos cetónicos, en respuesta a la hipoglucemia. Cornblath y colaboradores14, han sugerido el uso de umbrales “operativos” (niveles de glucosa en sangre en los que se debe considerar la intervención clínica) en diferentes grupos de individuos. Sin embargo, es difícil definir un nivel de glucosa en sangre que requiera intervención (sobre todo en los recién nacidos), ya que hay incertidumbre sobre el nivel y la duración de la hipoglucemia capaces de causar daño neurológico. Muchos centros aceptan un nivel de glucosa de 47 mg/dl (2.6 mmol/l) para los recién nacidos y lactantes con HIC, pero en este grupo de pacientes –claramente muy diferentes-, la definición de un “umbral operativo” para manejo de hipoglucemia debe ser reevaluada. Dada la base bioquímica de la hipoglucemia (hipocetósica y de niveles disminuidos de ácidos grasos), el mantenimiento por debajo del rango normal (63 mg/dl-108 mg/dl), provocará glucopenia en el cerebro. Como se mencionó anteriormente, esta glucopenia se verá agravada por el hecho de que no hay sustratos alternativos (cetonas y lactato) para que utilice el cerebro.

De modo que en estos pacientes, el cerebro depende constantemente de una concentración normal de glucosa en sangre, que sirva como combustible oxidativo para la función neuronal. No hay estudios en pacientes con HIC que sugieran que el cerebro es capaz de compensar la glucopenia ya sea mediante la utilización de la glucosa en el cerebro, aumentando el flujo sanguíneo cerebral, aumentando la extracción fraccionada de glucosa de la circulación, o el uso de glucógeno almacenado en los astrocitos. Por el contrario, dado que la insulina es capaz de atravesar la barrera hemato- encefálica, es posible que la degradación del glucógeno almacenado en los astrocitos, sea inhibida. Se ha visto que la insulina estimula la captación de glucosa, y aumenta la acumulación de glucógeno en los astrocitos del cerebro en ratas neonatales, inhibiendo la secreción de glucosa15.

La base genética del HIC involucra defectos en genes claves que regulan la secreción de insulina en las células β del páncreas. La causa más común de HIC, son mutaciones recesivas inactivantes en los genes -ABCC8 y KCNJ11- del canal de KATP-dependiente de las células β, los cuales codifican, dos subunidades distintas: el receptor sulfonilurea1 (SUR1) y la subunidad KIR6.216. Este canal KATP-dependiente de las células β tiene un rol clave en la transducción de señales en el metabolismo de la glucosa, por lo tanto, defectos en estos genes, determinan un estado de despolarización permanente de la membrana celular, y consecuentemente, una secreción insulínica continua que no responde a la concentración de glucemia(17,18,19). La otra forma recesiva rara de HIC, se debe a mutaciones en el gen HADH (que codifica para la enzima –SCHAD- 3-hidroxiacil-Coenzima A deshidrogenasa)(20,21,22). Formas dominantes de HIC se deben a mutaciones inactivantes en ABCC8 y KCNJ11,  y mutaciones activantes en GLUD1 (que codifica la enzima glutamato deshidrogenasa GDH), GCK (que codifica para la enzima glucoquinasa), HNF4α (que codifica para Factor nuclear 4α de hepatocitos), y SLC16A1 (codifica para el Transportador de monocarboxilato 1). Sin embargo, las mutaciones en todos estos genes constituyen aproximadamente el 50 % de las causas conocidas de HIC, sugiriendo que es posible que haya otros genes implicados en la génesis de esta enfermedad23.

Histológicamente existen 3 grandes subgrupos de la enfermedad: difuso, focal, y atípico (24,25). Las formas difusas de HIC son heredadas de modo autosómico recesivo o de manera dominante, y la forma focal es una herencia esporádica. La forma difusa de la enfermedad puede requerir una pancreatectomía casi total (con riesgo elevado de desarrollar diabetes mellitus), mientras que la forma focal requiere pancreatectomía “limitada” permitiendo la cura del paciente (16). En los pacientes con enfermedad atípica, las anormalidades histológicas no concuerdan con la clásica definición de forma focal  y forma difusa. Las formas atípicas no son homogéneas, y se pueden identificar dos variedades: formas de mosaico segmentarios y formas focales extensivas25.

El entendimiento de las bases genéticas de la enfermedad no sólo proporciona nuevos conocimientos sobre la fisiología de las células β, sino también ayuda en el manejo terapéutico del paciente y en el asesoramiento genético. En términos de manejo terapéutico del paciente, el rápido análisis genético para mutaciones en ABCC8 y KCNJ11, permite ayudar en el diagnóstico de la forma focal o difusa de la enfermedad26.

El Diagnóstico Genético Prenatal de HIC, es actualmente posible. Se basa en el análisis de tejidos fetales obtenidos mediante  punción de vellosidades coriales o amniocentesis. Se puede realizar cuando se sabe que los miembros de una familia son portadores de mutaciones en ABCC8 y KCNJ11, y permite el manejo médico inmediatamente después del nacimiento, en el caso de haber determinado que el bebé está afectado por la enfermedad 27.

El Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP) para Hiperinsulinismo Congénito, constituye una opción alternativa para prevenir el nacimiento de un niño afectado28. Este procedimiento se puede aplicar a cualquier trastorno genético, siempre y cuando las mutaciones que causan las enfermedades, sean conocidas (29,30). El DGP es un diagnóstico genético que se realiza en una fase temprana embrionaria para parejas con riesgo de transmitir enfermedades hereditarias. Se requiere la generación de embriones por fecundación in vitro (FIV), y el diagnóstico genético se realiza en el desarrollo embrionario temprano. Esto permite la transferencia de embriones libres de la enfermedad, evitando la necesidad de aborto, en el caso de que se ha identificado un feto afectado a través del Diagnóstico Genético Prenatal28.

 

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