Arritmogénesis medicamentosa | 28 NOV 11

Arritmias inducidas por fármacos

Existe una fuerte asociación entre las formas genéticas y adquiridas del síndrome del QT largo. Ciertos fármacos elevan el riesgo de arritmias ventriculares graves y de muerte súbita cardíaca sólo en los enfermos con determinados trastornos genéticos subyacentes.
Autor/a: Dres. Heist E, Ruskin J Fuente: SIIC Circulation 122(14):1426-1435, Oct 2010

Introducción

Las torsades de pointes (TdP) son una forma de taquicardia ventricular polimórfica potencialmente fatal, secundaria a la prolongación del intervalo QTc. El síndrome del QT largo (SQTL) puede obedecer a factores genéticos, por mutaciones en los canales iónicos responsables del potencial de acción de las células cardíacas, o puede ser adquirido, habitualmente en relación con la ingesta de ciertos fármacos. La prolongación del intervalo QTc asociada con fármacos tiene que ver con múltiples factores, entre ellos, las propiedades y la dosis del medicamento, las interacciones con otras drogas y la predisposición del hospedero, asociada a su vez con la edad, el sexo, la presencia de enfermedad cardíaca subyacente y las características genéticas. El objetivo de la presente investigación fue analizar las causas del SQTL con la finalidad de minimizar el riesgo de situaciones proarrítmicas graves, en relación con la ingesta de fármacos cardiológicos y no cardiológicos.

Causas genéticas del SQTL

Las variantes genéticas del SQTL se asocian con un riesgo considerablemente alto de TdP y de muerte súbita cardíaca (MSC). Los defectos genéticos responsables de la prolongación del intervalo QTc consisten en la reducción de la corriente de salida del potasio (IKs: SQTL1 y SQTL5 o IKr: SQTL2 y SQTL6) o en el aumento de la corriente de entrada del sodio (INa: SQTL3) o del calcio. Las formas clásicas del SQTL generan ondas T con diferente morfología y una susceptibilidad arritmógena distinta. Otras formas del SQTL tienen que ver con trastornos en las proteínas que participan en la migración o en la función de los canales iónicos –anquirina 2: SQTL4. El síndrome del QT corto, secundario a otras mutaciones en los canales de potasio o de calcio, también eleva significativamente el riesgo de arritmias.

Las formas clásicas o familiares del SQTL son bastante infrecuentes; sin embargo, un porcentaje considerable de las MSC de etiología desconocida podría obedecer a estos trastornos. Por su parte, las mutaciones que inducen cambios en la codificación de los genes asociados con el SQTL son relativamente frecuentes en la población general pero las consecuencias clínicas para la mayoría de ellas todavía no se conocen.

Clínicamente, estas alteraciones abarcan un amplio espectro de fenotipos, desde aquel asociado con un riesgo elevado de arritmia inclusive en ausencia de otros factores predisponentes hasta las formas leves que sólo se ponen de manifiesto cuando están presentes otros factores que prolongan el intervalo QTc, por ejemplo el tratamiento con diversos fármacos. Las variantes asociadas con una prolongación mínima del intervalo QTc suelen pasar desapercibidas ya que el intervalo QTc en el electrocardiograma (ECG) puede estar en el espectro de la normalidad. Sin embargo, estos enfermos tienen una reducción considerable de la reserva de repolarización y un riesgo importante de presentar prolongación del intervalo QTc y TdP en comparación con la población general, al ingerir ciertos medicamentos.

Prolongación del intervalo QTc asociada con fármacos

El síncope asociado con la quinidina se describió hace muchos años pero la causa no se comprendió hasta la década de 1960 cuando se identificó una forma de taquicardia ventricular polimórfica asociada con fármacos. Aunque el síncope y la fibrilación ventricular paroxística vinculados con la quinidina se observan en pacientes que ingieren la medicación por arritmias auriculares crónicas, el mismo síndrome se describió en asociación con el uso de fármacos no cardiológicos –antihistamínicos y antipsicóticos. Actualmente, en el proceso de aprobación de fármacos se incluyen pautas muy estrictas en este sentido.

La mayoría de las drogas que ocasionan una prolongación del intervalo QTc inhiben la corriente IKr, en la que participa el canal iónico KCNH2, codificado por el gen HERG (human ether-a-go-go-related gen). El canal HERG puede ser inhibido por sustancias químicas muy variadas. Los fármacos también pueden inducir prolongación del intervalo QTc mediante el bloqueo de las corrientes IKr e IKs; algunos medicamentos, como la fluoxetina, prolongan el intervalo QTc por dos mecanismos.

Los fármacos asociados con el riesgo más alto de prolongación del intervalo QTc son los agentes antiarrítmicos clase III (y algunos de clase I), entre ellos el sotalol y la ibutilida. Para ellos, la inhibición del HERG y la prolongación del intervalo QTc representan los mecanismos terapéuticos de acción. Estos fármacos se asocian con una incidencia de TdP del 1% o mayor de manera tal que sólo son utilizados por especialistas en electrofisiología cardíaca, bajo un estricto control del enfermo; por lo general, el tratamiento se inicia con el paciente internado.

Sin embargo, para una gran variedad de agentes no cardiológicos –antibióticos, antipsicóticos, antidepresivos y antihistamínicos– la prolongación del intervalo QTc representa un efecto adverso; si bien con estos medicamentos el riesgo de TdP es mucho más bajo (del 0.01% al 0.1%), debe recordarse que son fármacos mucho más utilizados y prescritos por médicos no cardiólogos que pueden desconocer el peligro asociado. Por ejemplo, los antidepresivos y los antipsicóticos típicos y atípicos se asocian con una prolongación considerable del intervalo QTc; estos fármacos elevan sustancialmente el riesgo de MSC.

La mayor parte de los casos de TdP asociadas con fármacos ocurre en presencia de prolongaciones importantes del intervalo QTc (> 500 ms). Sin embargo, añaden los autores, aisladamente el intervalo QTc predice mal el riesgo de arritmia en un enfermo en particular ya que otros factores –aumento de la dispersión transmural de la repolarización en la pared ventricular, las posdespolarizaciones precoces y la densidad de los canales de calcio tipo L- contribuyen con el riesgo arritmógeno. Aún así, el intervalo QTc sigue siendo el mejor parámetro clínico para estimar el riesgo de arritmia en asociación con los fármacos.

Interacciones farmacológicas

Muy frecuentemente las TdP obedecen a la utilización de múltiples medicamentos y a las interacciones entre ellos. Las interacciones farmacodinámicas ocurren cuando se utilizan dos o más fármacos que bloquean el HERG. Un ejemplo típico de esta situación se presenta cuando se indica una quinolona en un enfermo que está tratado con un fármaco antiarrítmico clase III por fibrilación auricular. El uso de múltiples medicamentos es un hecho frecuente en la práctica; en una revisión de más de un millón de prescripciones, alrededor del 23% de los enfermos recibían al menos una droga que prolonga el intervalo QTc y más del 9% utilizaban simultáneamente dos agentes con estas propiedades.

El metabolismo de los fármacos y las interacciones farmacocinéticas son otros mecanismos que pueden incrementar el riesgo de prolongación del intervalo QTc. Este fenómeno se reconoció inicialmente en el contexto del uso de la terfenadina (un antihistamínico) simultáneamente con agentes que inhiben el sistema enzimático citocromo P450 3A4. La terfenadina era un fármaco muy utilizado, antes de que fuera retirado del mercado en 1998. La droga es un fuerte bloqueante de los canales HERG y puede prolongar el intervalo QTc. Aunque en las dosis terapéuticas el efecto por lo general es irrelevante, la probabilidad de arritmia grave aumenta considerablemente cuando se lo utiliza con fármacos que inhiben la CYP3A4 ya que la terfenadina sufre un importante metabolismo hepático de primer paso. Ciertos antibióticos y antimicóticos, la cimetidina, la fluoxetina y la amiodarona son algunos de los medicamentos que inhiben la CYP3A4; pueden asociarse con un aumento de casi 20 veces de los niveles de terfenadina; el resultado es la prolongación notoria del intervalo QTc y un incremento sustancial del riesgo de TdP. El metabolito activo de la terfenadina –fexofenadina– carece de este problema y representa en la actualidad uno de los antihistamínicos más utilizados.

Los diuréticos, señalan los autores, pueden ocasionar hipopotasemia e hipomagnesemia, asociadas con un mayor riesgo de arritmias cuando simultáneamente hay un bloqueo del HERG. Por ejemplo, se ha descrito un caso de SQTL adquirido y del síndrome de Brugada en un enfermo con hiponatremia e hipopotasemia asociadas con la indapamida.

Los antibióticos aminoglucósidos pueden comprometer la función renal e inducir un aumento de los niveles de los agentes que inhiben al HERG.

 

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