obesidad y las intervenciones de salud pública | 15 MAR 10

Obesidad: Factores neurohormonales, epigenéticos y microflora digestiva

Se describen los componentes de un paradigma nuevo para la investigación relacionada con la obesidad y las intervenciones de salud pública.
Autor/a: Dres. Matthew A. Haemer, Terry T. Huang, Stephen R. Daniels Prev Chronic Dis 2009;6(3)

Introducción

Se describen los componentes de un paradigma nuevo para la investigación relacionada con la obesidad y las intervenciones de salud pública, destinadas a generar hipótesis surgidas del trabajo interdisciplinario que dan cuenta de las múltiples causas, desde las moleculares hasta las sociales. El objetivo de este enfoque es comprender las vías causales que provocaron los patrones de obesidad en la población e identificar dónde se pueden implementar intervenciones que en términos generales afecten a la población. Los autores se centran en los mecanismos que pueden ser útiles para comprender cómo los factores socio-ambientales interactúan con los procesos biológicos que afectan el balance energético. Se revisan los controles neurohormonales, la epigenética y los mecanismos microbiológicos de la flora intestinal que pueden influir en el riesgo de obesidad.

Controles Neurohormonales

Controles homeostáticos

Los complejos sistemas neurohormonales que controlan el peso y la adiposidad se pueden clasificar en homeostáticos y no homeostáticos. Los escasos mecanismos homeostáticos proporcionan una ventaja de supervivencia a las personas frente a la inanición periódica. Los organismos que pueden consumir, almacenar y conservar la energía de manera eficiente pueden sobrevivir y reproducirse. Aunque la evolución pudo haber hecho una selección contra la adiposidad extrema, las señales de retroalimentación negativa contra la ingesta excesiva son insuficientes para mantener el peso corporal en la mayoría de los seres humanos, quienes tienen un acceso fácil a los alimentos aceptables, densos en calorías.

La provisión de una dieta elevada en calorías produce obesidad en los animales propensos, los que aumentan rápidamente los depósitos de grasa. Por otra parte, cuando las ratas obesas pierden peso o su consumo de calorías es restringido, aumentan el impulso neurohormonal igual que lo hacen las ratas delgadas, con el fin de aumentar la ingesta mientras disminuye el gasto energético en defensa de su obesidad. Después de la pérdida de peso, el promedio de gasto energético en reposo de las personas obesas es notorio y persistentemente reducido. A estos factores se les atribuye la recuperación del peso que se produce en aproximadamente el 80% a 90% de las personas obesas que han perdido peso. 
 
Una interacción compleja de los neurotransmisores, hormonas y metabolitos regula la ingesta de alimentos en el cerebro. Las neuronas de detección metabólica del hipotálamo y otras áreas del cerebro responden a las señales del consumo de energía, la demanda o el almacenamiento, incluida la glucosa circulante, la leptina de los adipocitos, la insulina, la grelina en el estómago, los esteroides suprarrenales, el polipéptido YY del intestino, los ácidos grasos, las cetonas, el lactato, las fibras aferentes del nervio vago y los neurotransmisores intrínsecos. Las neuronas hipotalámicas liberan neurotransmisores que activan los procesos catabólicos, como la hormona estimulante de los melanocitos-a  [a-MSH], la cocaína y la transcripción regulada por la anfetamina [CART], la hormona liberadora de corticotrofina [00CRH]) o los procesos anabólicos (por ejemplo, el neuropéptido Y [NPY], la proteína Agouti [AGRP], las orexinas). Las neuronas del hipotálamo envían muchas señales a la glándula pituitaria, el tronco encefálico, el mesencéfalo y el prosencéfalo. Estas vías de regulación de la ingesta y del gasto energético han sido demostradas experimentalmente en modelos animales y mediante técnicas de neuroimágenes funcionales en seres humanos.

La interacción entre el sistema nervioso simpático y la señalización de leptina es un ejemplo de protección neurohormonal contra la adiposidad. Con la restricción calórica, la activación simpática libera glucosa de las reservas de glucógeno y ácidos grasos del tejido adiposo. El tejido adiposo responde a la actividad simpática con una notable disminución de la producción de leptina, lo que disminuye el gasto energético en reposo y aumenta el apetito, para reponer las reservas de grasa. En algunos síndromes raros, la obesidad humana se asocia con defectos de un único gen dentro de las vías homeostáticas, incluida la deficiencia de leptina, el defecto del receptor de leptina, el déficit de proopiomelanocortina POMC) que conduce a un deterioro de la producción de MSH y, defectos de los receptores de MSH. 
 
Controles no homeostáticos

Los sistemas no homeostáticos promueven una ganancia de peso a través de las respuestas a las propiedades de recompensa de los alimentos y los factores psicosociales asociados con la alimentación. Cuando se proporciona una dieta sabrosa y calórica densa, las ratas comen mucho más allá de los límites de la homeostasia y desarrollan una obesidad extrema, incluso las ratas con predisposición a la delgadez. Cuanto más sabrosa es la dieta y más tiempo se mantiene mayor es el grado de obesidad.

La organización y el funcionamiento del cerebro humano es un reflejo de que en todas las épocas de la evolución, pero sobre todo en la más reciente, la obtención de los alimentos es una tarea difícil. Las propiedades de recompensa de los  alimentos (estímulos que aumentan el impulso para obtenerlos) intervienen en la «simpatía» por la acción de los receptores opioides y el "querer" por la acción a los receptores dopaminérgicos. Ambos receptores también median la adicción. Las señales metabólicas modifican el umbral  de detección de los estímulos alimentarios, el comportamiento para la búsqueda de alimentos, y las señales de recompensa. El estrés crónico aumenta el valor de la recompensa de los alimentos. Aunque las áreas subcorticales estimulan el impulso hacia la ingesta, las áreas corticales integran estas señales con las señales emotivas aprendidas. Estas señales pueden conducir a una ingesta más allá de las demandas subcorticales de necesidades  energéticas. En general, el impulso de comer es el resultado de sistemas redundantes y complejos que protegen contra el hambre, pero los sistemas no coinciden para nada con los alimentos y el medio ambiente reinantes en el mundo desarrollado.

Implicancias de los mecanismos neurohormonales en la obesidad y la salud pública

La potencia de las fuerzas homeostáticas y no homeostáticas que promuevan el aumento de peso y previenen la pérdida de peso puede explicar el valor de la prevención de la obesidad, especialmente si se consideran su costo y la dificultad para tratarla. Son muchos los factores socioambientales que interactúan con los controladores neurológicos de la ingesta, por lo que para prevenir la obesidad es importante identificar esos controladores e intervenir sobre ellos.
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El sueño puede desempeñar un papel en el mantenimiento del equilibrio adecuado de la energía, influyendo sobre los controles neurohormonales. Un meta-análisis de 30 estudios de corte transversal de principios de 2008 encontró un riesgo relativo de 1,89 y 1,55 de obesidad en niños y adultos con sueño de corta duración, respectivamente. Más recientemente, un estudio longitudinal con 32 años de seguimiento a partir del nacimiento también comprobó que los periodos de sueño más cortos en la infancia se asociaron significativamente con un incremento del índice de masa corporal. Los estudios experimentales de privación del sueño muestran un aumento del hambre y del apetito asociado con mecanismos neurohormonales que promuevan el consumo: niveles bajos de leptina, aumento de los niveles de grelina, mayor tono simpático y aumento del cortisol. Los efectos hormonales del sueño corto, como la fatiga y la disminución del gasto volitivo de energía también pueden desempeñar un papel en la asociación entre el sueño y la obesidad. Todavía continúa el debate sobre cuál es la importancia de la evidencia acerca de que el sueño corto causa obesidad mientras que las intervenciones para reducir la obesidad mediante el aumento del sueño aún no se han reportado.
 
La exposición a los medios de comunicación y la comercialización de los alimentos promueven una retroalimentación homeostática negativa o una amplificación importante de los controles no homeostáticos de la ingesta. Los estímulos de distracción, tales como ver la televisión mientras se come, aumentan mucho el consumo, posiblemente al interferir con las señales neuronales de saciedad. En un experimento controlado, los niños que veían publicidad televisiva de alimentos comían porciones más grandes en la merienda en comparación con los niños que no miraban publicidad de alimentos, mientras que el efecto fue significativamente mayor en los niños obesos que en los niños de peso normal.  A menudo, la comercialización trata de influir en las respuestas emocionales hacia los alimentos y logra alterar el valor de la recompensa percibida a partir de los mismos. La mayoría de los anuncios de alimentos dirigidos a los niños en edad preescolar implican restaurantes de comida rápida o cereales endulzados. Estos anuncios de productos asociados con la diversión y la felicidad tienen como finalidad crear clientes a largo plazo a través de asociaciones emocionales positivas con el producto. El objetivo de la industria de los alimentos en los niños en etapas críticas de su desarrollo es conseguir el establecimiento de hábitos alimenticios en el futuro.

El Análisis de la Oficina Nacional de Investigación Económica estima que la eliminación de la publicidad de restaurantes de comidas rápidas para los niños reduciría la prevalencia de obesidad en un 18%. Algunos gobiernos han restringido la publicidad televisiva de productos alimenticios infantiles, y algunos anunciantes han limitado voluntariamente la publicidad. Sin embargo, la reciente proliferación de otras fuentes digitales de medios de comunicación, incluyendo los teléfonos móviles, los dispositivos móviles de música, el video de banda ancha, la mensajería instantánea, los videojuegos, los mundos virtuales, han creado un "ecosistema de marketing" para la publicidad de los alimentos, y su influencia sobre el consumo puede llegar a ser más generalizado en el futuro.

Epigenética

Las investigaciones sobre los factores determinantes de los riesgos de obesidad y enfermedades cardiovasculares han encontrado que la genética y el comportamiento explican solo una parte del riesgo. Los mecanismos epigenéticos describen las interacciones entre el medio ambiente y el gen que pueden explicar algunos riesgos residuales. El término epigenético se refiere a los mecanismos celulares que afectan la expresión de genes sin cambiar la secuencia del ADN. Las marcas epigenéticas pueden ser heredadas y modificadas durante toda la vida. Las modificaciones epigenéticas durante períodos críticos al principio del desarrollo, como la embriogénesis, tienen un efecto mayor sobre el fenotipo. La exposición fetal en los primeros años de vida se ha asociado a numerosos resultados en la salud durante toda la vida, incluida la obesidad. Los cambios en las marcas y envoltura del ADN pueden explicar la influencia del medio ambiente sobre la expresión génica durante toda la vida de una persona e incluso entre generaciones. Los estudios experimentales en animales y epidemiológicos en seres humanos han aportado más evidencia e acerca de que los mecanismos epigenéticos pueden afectar el riesgo de enfermedades crónicas, especialmente cuando el entorno previsto por la experiencia del feto no coincide con el medio ambiente en la vida adulta.

Modelos animales de la epigenética relacionada con la obesidad

Los estudios experimentales han sometido a los animales a estímulos dietarios, químicos, y estrés, durante el embarazo o los primeros años de vida, que conducen a cambios epigenéticos en la expresión génica en la edad adulta. Los cambios epigenéticos causados por algunas exposiciones son prevenibles por otros agentes. Algunos cambios en la expresión de genes persisten a través de generaciones, cuando las marcas epigenéticas no están completamente borradas durante la formación de los espermatozoides y los óvulos. Varios estudios en animales muestran influencias epigenéticas en la obesidad.

El ratón Agouti (Avy/a) es un modelo bien descrito de la obesidad epigenéticamente controlada. Entre los ratones que llevaban el alelo obeso 1 (AVY) y los ratones con alelo no obeso 1 (a), aquellos con insuficiencia de la metilación del alelo Avy desarrollaron  obesidad y piel amarilla. La proteínas Avy bloquea las señales de saciedad de la insulina y la leptina en el hipotálamo. La obesidad va aumentando a través de múltiples generaciones de ratones Avy/a pero suplementando la dieta con donantes de metilo se impide esta amplificación. El consumo materno de bisfenol A (BPA), un producto químico utilizado en plásticos de policarbonato y resinas epoxi, disminuye la metilación del alelo Avy en la descendencia. Esta disminución en la metilación no se produjo cuando a la dieta conteniendo BPA se le agregó la  isoflavona de soja genisteína o un donante de metilo como el ácido fólico o, vitamina B12.
 
Las ratas cuyas madres no consumieron suficientes proteínas durante el embarazo disminuyeron la metilación y tuvieron mayor expresión de receptores de glucocorticoides y de receptores activados de los receptores activados por el peroxisoma proliferador-a en el hígado. Estos cambios se asocian con componentes del síndrome metabólico como la hipertensión, la dislipidemia y la resistencia a la insulina. Las madres que reciben suplemento de ácido fólico tienen impedida la hipometilación y normalizan la expresión de genes en la descendencia.

 

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