El clorhidrato de metformina ha sido muy utilizado como hipoglucemiante efectivo y bien tolerado durante más de 40 años y es el medicamento de primera línea más prescrito para el tratamiento de los diabéticos tipo 2. Un estudio demostró que la metformina reduce aproximadamente el 25% la hiperglucemia basal y posprandial en más del 90% de los pacientes, ya sea sola o combinada. En el U.K. Prospective Diabetes Study, una investigación realizada en Reino Unido, el control intensivo de la glucosa con metformina disminuyó el riesgo de finalizar el estudio por causas relacionadas con la diabetes en los pacientes con sobrepeso y se asoció con menor ganancia de peso y menos crisis hipoglucémicas que el tratamiento con insulina.

Objetivo

El propósito de este estudio fue determinar la eficacia y la seguridad de una nueva metformina de liberación extendida en pacientes con diabetes tipo 2, comparada con la metformina de liberación inmediata utilizada hasta ahora. Administrada con las comidas, la metformina de liberación extendida se libera gradualmente durante 8 horas en el tracto gastrointestinal superior. Su acción, que fue demostrada en estudios farmacocinéticas, coincide con concentraciones máximas algo inferiores y tiene una biodisponibilidad similar a la metformina de liberación inmediata, lo cual permite disminuir la frecuencia de las dosis a una sola toma diaria.

Métodos

Los participantes, adultos con diabetes tipo 2 recientemente diagnosticados, tratados solo con dieta y ejercicios o, tratados antes con antidiabéticos orales,  se asignaron al azar para recibir regímenes terapéuticos con metformina de liberación extendida con 1.500 mg/día, una vez al día; 1.500 mg/día, 2 veces por día o, 2.000 mg/día, una vez al día) o, metformina de liberación inmediata, 1.500 mg/día, 2 veces por día, en un estudio doble ciego que duró 24 semanas. Este estudio clínico de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado activamente, con dosis fijas, fue realizado en 85 centros de Estados Unidos entre agosto de 2001 y octubre de 2003, siguiendo los lineamientos de la International Conference on Harmonization Guidelines for Good Clinical Practice (Conferencia Internacional sobre Normas de Armonización para la Práctica Clínica Correcta).

Participaron pacientes diabéticos de tipo 2 ambulatorios, de 18–79 años, vírgenes de tratamiento o que habían recibido un hipoglucemiante oral diferente a la metformina. Criterios de inclusión: HbA1C (hemoglobina glicolisada) 7-12% para los primeros y 6,5-10% para los prevamiente tratados; glucemia en ayunas (120–400 mg/dL o 120–250 mg/dL, respectivamente); péptido C, <1.0 ng/mL; índice de masa corporal, 22–50 kg/m²; test de embarazo negativo. Criterios de exclusión: tratamiento con insulina, corticosteroides sistémicos, ácido nicotínico o isoniazida, retinopatía, neuropatía autonómica sintomática o angina inestable; gastroparesia o síntomas gastrointestinales crónicos y graves; antecedente de úlcera gastroduodenal dentro de los 2 años, enfermedades cardiovasculares, hepáticas, pulmonares, renales o neurológicas no controladas o no tratadas; creatininemia >1,5 mg/dL o proteinuria.

Resultados

A las 12 semanas del estudio hubo un descenso significativo de los niveles medios de HbA1C en todos los grupos tratados. Los cambios entre los niveles basales y el punto final en los dos grupos que recibieron 1.500 mg de metformina de liberación extendida no fueron significativamente diferentes de los cambios en el grupo que recibió metformina de liberación inmediata (– 0,73 y –0, 74%), mientras que el grupo que recibió 2.000 mg mostró mayor descenso de los niveles de HbA1C (–1,06%). A la semana de observación, se observó un descenso rápido de la glucemia en ayunas que continuó hasta la semana 8 y se mantuvo durante todo el estudio. La incidencia de efectos adversos fue similar para todos los grupos terapéuticos, pero fue menor la cantidad de pacientes que recibió metformina de liberación extendida que durante el período inicial tuvieron que abandonar el tratamiento por náuseas, comparados con los que recibieron metformina de liberación inmediata. 

Conclusiones

Todos los regímenes de tratamiento con metformina de liberación extendida produjeron un descenso importante de los niveles de HbA1C, similar a los obtenidos en el grupo comparativo que recibió metformina de liberación inmediata, tanto en el presente estudio como en otros los de otros autores. Del mismo modo, hubo un rápido descenso de la glucemia posprandial en la primera semana de tratamiento que se mantuvo durante todo el estudio. Los descensos de la HbA1C y de las glucemias obtenidos al comienzo del estudio se mantuvieron durante 24 semanas como así todos los controles glucémicos, incluyendo la fructosamina. A diferencia de las otras formulaciones de metformina de liberación extendida que requieren 2 dosis diarias, el tratamiento con una dosis de la estudiada en este trabajo es al menos tan efectivo como las otras, a la misma dosis diaria total. El nivel basal de lípidos tendió a aumentar un poco, igual que sucedió en otros estudios con otras metforminas de liberación extendida; el mecanismo se desconoce pero, si se acepta que la metformina de liberación inmediata ingerida con las comidas puede afectar el flujo posprandial de triglicéridos y ácidos grasos, dicho efecto no se observaría con las formulaciones de liberación prolongada. No se sabe cuál es la importancia clínica de estos hallazgos. La dosis máxima utilizada brindó mayor eficacia que los demás tratamientos, en particular en los caucásicos, ancianos y obesos del grupo que recibió 2.000 mg/día de metformina de liberación extendida. Aunque el efecto de la monoterapia con metformina es independiente de la edad, el peso corporal y la etnia, los autores afirman que sus resultados indican que la dosis de 2.000 mg/día puede ser más efectiva en cierta población de pacientes.

No es posible medir bien la adherencia al tratamiento en los trabajos clínicos controlados, dado que la adherencia está favorecida por el ambiente riguroso de la investigación. En particular, el beneficio posible de una sola dosis diaria no puede ser medido en un estudio a doble ciego. Sin embargo, en un estudio abierto, la adherencia de los pacientes al tratamiento con una sola dosis de este fármaco fue del 97,2%. En este estudio de baja intervención solo se hicieron tres entrevistas a los participantes, una frecuencia similar a las de las visitas al consultorio que harían los pacientes. 

El tratamiento con metformina se asocia con efectos gastrointestinales como el malestar abdominal, las náuseas y la diarrea, aunque ésta puede minimizarse bajando la dosis y administrando la metformina con la comida. Muchos pacientes que se benefician con los efectos de la metformina suspenden el tratamiento debido a los síntomas gastrointestinales, sobre todo durante las primeras semanas del tratamiento. La menor incidencia de náuseas en los grupos con metformina de liberación extendida durante la primera semana de tratamiento puede ayudar a mejorar la adherencia del paciente al tratamiento con este fármaco. 

La incidencia general de efectos adversos fue comparable a la observada en los pacientes tratados con metformina de liberación inmediata. Es importante destacar, dicen los autores, que la dosis de 2.000 mg por día no aumentó los efectos adversos.

En resumen, la metformina de liberación extendida:

→ fue altamente efectiva, segura y bien tolerada hasta las 24 semanas de tratamiento,
→ administrada en una sola dosis fue tan efectiva como la metformina de liberación inmediata administrada en dos dosis diarias,
→ en dosis única redujo la frecuencia de la dosificación, pudo mejorar la rapidez de la titulación inicial, la conveniencia del paciente y, potencialmente, la su adherencia.

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