Consenso y controversia | 07 NOV 07

Manejo del carcinoma hepatocelular (1º Parte)

El carcinoma hepatocelular (CHC) continúa como una patología en crecimiento en el hemisferio occidental debido a su asociación con el virus de la hepatitis C (VHC).
Autor/a: Dres. Kim RD, Reed AI, Shiro F, Foley DP, Meckel KL, Hemmings AW Fuente: Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo Altrudi J Am Coll Surg 2007; 205(1): 108-123

Resumen: El carcinoma hepatocelular (CHC) continúa como una patología en crecimiento en el hemisferio occidental debido a su asociación con el virus de la hepatitis C (VHC). Por estas razones, el CHC es un problema de salud global. Existen varios tratamientos no quirúrgicos para el CHC, pero ninguno de ellos es considerado en la actualidad como un estándar, debido – en parte – a la falta de eficacia. En general, estos abordajes no quirúrgicos son utilizados en el CHC como paliativos o como un adyuvante de un intento quirúrgico de curación.

Aunque los algoritmos de tratamiento paliativo varían entre los centros, el transplante, la resección, o ambos ofrecen la única posibilidad de curación. Debido a las múltiples opciones de tratamiento y a la baja tasa global de curación, existe un desacuerdo continuo entre los centros que manejan el CHC. En este artículo, se evaluarán críticamente los estándares actuales y las controversias en el manejo del CHC.

Patogénesis del carcinoma hepatocelular

Carcinoma hepatocelular en el hígado cirrótico
Debido a que más del 80% de los casos se desarrollan en el escenario de la cirrosis [1], el tratamiento del CHC presenta desafíos añadidos para el clínico. Aunque no está completamente caracterizada, se considera que la patogénesis del CHC en la cirrosis es multifactorial, con importantes implicaciones sobre su historia natural y sobre las estrategias para su tratamiento [2,3].

Carcinoma hepatocelular en el hígado no cirrótico
EL 20% de los pacientes con CHC no tienen una cirrosis subyacente. Las series europeas que analizan a los pacientes no cirróticos, encontraron que la causa del CHC fue el VHC en el 3% al 54%, el virus de la hepatitis B (VHB) en el 4% al 29% y el uso abusivo del alcohol en el 0% al 28% [4-8]. Estos pacientes no cirróticos tienen similitudes en la histopatología de sus hígados no tumorales: necrosis periportal y lobular, inflamación portal, esteatosis y sobrecarga de hierro fueron hallados, respectivamente en el 15%, 57%, 52% y 54% de los pacientes en una de las series [7]. Estos datos sugieren que aún en los pacientes no cirróticos, en la mayoría de los que desarrollan un CHC existe algún grado de anormalidad hepática caracterizada por fibrosis e inflamación. La propensión de los pacientes cirróticos a experimentar un CHC se explica por mecanismos de replicación genética viral (VHC), necroinflamación y alteraciones cromosómicas dentro de los hepatocitos afectados.

Otro mecanismo para el CHC en los pacientes no cirróticos es la aflatoxina, un contaminante alimentario hallado en regiones húmedas, que causa una mutación en el codón 249 p53. Particularmente en el hígado infectado por el VHB, esta mutación causa un aumento 3 veces mayor para el CHC [9]. Además, existe una minoría de pacientes con CHC que tienen hígados histopatológicamente normales y ausencia de factores de riesgo conocidos. Estos pacientes continúan siendo un gran enigma.

En resumen, la mayoría de los casos de CHC surgen en el escenario de enfermedades hepáticas predisponentes, exista o no una cirrosis subyacente. Pero todos los pacientes necesitan una evaluación completa de sus cánceres y sus enfermedades hepáticas subyacentes para poder usar los tratamientos más apropiados.

Estadificación, historia natural y pronóstico

Dado que la sobrevida de los pacientes y la elección del tratamiento dependen ambos del estadio del CHC y de la gravedad de la enfermedad hepática, una estadificación efectiva debería incorporar ambos factores. Debido a que el impacto combinado de la enfermedad hepática y de la masa tumoral no está aún completamente comprendido y puede variar geográficamente, ninguna clasificación por estadios ha emergido como el estándar. Por ejemplo, tanto el sistema del Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) como el sistema Okuda toman en cuenta los indicadores de función hepática (bilirrubina, albúmina y ascitis), pero sólo evalúan de manera general las características del tumor, excluyendo cualquier estratificación de riesgo basada en esto último [10]. En contraste, el sistema TNM del American Joint Committee on Cancer, examina las características del tumor pero no evalúa la función hepática [11]. Tal vez el sistema más comprehensivo de estadificación es el del Barcelona-Clinic Liver Cancer (BCLC), que evalúa las características del tumor y de la función del hígado para generar un algoritmo de tratamiento [12]. La variabilidad entre estos sistemas es demostrada por la disparidad de las tasas de sobrevida del 15% al 80% para los mejores estadios.

La sobrevida de los pacientes con CHC es confundida por los efectos significativos de la cirrosis subyacente. Para predecir mejor la sobrevida tomando en cuenta ambos factores, algunos grupos han categorizado de manera general a estos pacientes como con enfermedad temprana, intermedia y avanzada [12].

El CHC temprano es definido como una lesión única, bien diferenciada que tiene un diámetro < 2 cm. Estos pacientes son frecuentemente Child-Pugh clase A y clase B temprana, por lo que son candidatos para la resección curativa o el transplante. Dado a que son tratables, hay pocos datos sobre su historia natural. Pero un estudio de pacientes de clase A de la clasificación de Child-Pugh con una única lesión mostró una sobrevida del 65% a los 3 años, sin tratamiento [1].

El CHC intermedio-avanzado en un gran grupo heterogéneo con lesiones > 2 cm o tumores multifocales. Típicamente, estas lesiones son modera a pobremente diferenciadas. Las lesiones avanzadas comportan mayor agresividad, con invasión vascular, estadios localmente avanzados o metástasis en los ganglios linfáticos regionales. Basado en una revisión de 25 ensayos controlados y randomizados de pacientes no tratados con enfermedad avanzada, las tasas de sobrevida a 1 y 2 años fueron del 10% al 72% y del 8% al 50%, respectivamente [12]. La presencia de síntomas relacionados con el cáncer y de enfermedad agresiva demostrada por invasión macrovascular o metástasis a distancia se asocia con una sobrevida más pobre [13]. Estos pacientes son más a menudo candidatos para el transplante de hígado cuando sus tumores caen dentro de los criterios listados en el procedimiento.

El CHC en etapa terminal se asocia con pobre función hepática y estado fisiológico y tiene una sobrevida promedio de 5 a 6 meses [10]. Estos pacientes generalmente no son candidatos para el tratamiento. En un ensayo prospectivo en el que 102 pacientes no tratables fueron randomizados para recibir sólo tratamiento sintomático, las tasas globales actuariales de sobrevida a 1, 2 y 3 años fueron del 54%, 40% y 28%, respectivamente. Las causas principales de muerte en este grupo fueron la progresión del CHC y la insuficiencia hepática (y las complicaciones relacionadas) en el 78% y 18%, respectivamente. Estos datos demuestran los efectos deletéreos de la enfermedad hepática subyacente sobre la historia natural de la sobrevida de los pacientes con CHC [13].

Tratamiento curativo

Cada modalidad terapéutica para el CHC puede ser considerada como teniendo una o tres metas: curación, control local y puente para el transplante y control local y paliación (Figura 1). Una clasificación de estadificación efectiva para el CHC debería incorporar las características del tumor y la enfermedad hepática subyacente dado que ambos factores impactan sobre la sobrevida del paciente y la elección del tratamiento. La discusión siguiente sobre los tratamientos curativos para el CHC se relaciona con pacientes con grados variables de cirrosis.

· FIGURA 1: Las modalidades actuales de tratamiento pueden ser catalogadas como curativas, paliativas o puentes. Algunas modalidades pueden servir a más de un propósito. ARF: ablación por radiofrecuencia; QETA: quimioembolización transarterial.

En general, los pacientes sometidos a tratamiento curativo tienen CHC tempranos y cirrosis Child A y una tasa global de sobrevida del 50% al 70% después del transplante hepático, resección o ablación [1]. La elección de la modalidad de tratamiento depende de muchos factores, incluyendo el estadio del CHC, enfermedad hepática subyacente y riesgo quirúrgico global.

Aunque no ha habido un ensayo randomizado y controlado comparando la resección y el transplante hepático para los pacientes con Child-Pugh clase A con una lesión de CHC pequeña, los datos retrospectivos sugieren que las dos modalidades son comparables [1]. En un estudio, las tasas de sobrevida de transplante a 1, 3 y 5 años fueron del 83%, 71% y 71% contra el 85%, 62% y 51% respectivamente, para la resección [14]. Pero otros han argumentado que aún en esos pacientes, el transplante es superior porque trata la enfermedad subyacente y se asocia con tasas más bajas de recidiva del CHC (tasas de recurrencia a 5 años del 70% al 80% para la resección versus 10% al 20% para el transplante) [3,15]. A pesar de estos datos, la resección es elegida generalmente por sobre el transplante en estos pacientes con CHC a causa de que las tasas de sobrevida según intención del tratamiento son comparables, en un escenario de creciente disminución de donantes de órganos.

Para los pacientes con enfermedad hepática más avanzada (clases B y C de Child-Pugh) y CHC que entran dentro de los criterios de transplante, el mismo es la mejor opción; estos pacientes no pueden ser sometidos a resección debido a la función marginal de sus hígados y el transplante tratará la enfermedad subyacente (Figura 2).

· FIGURA 2: Estrategia general para el manejo del paciente con carcinoma hepatocelular. Mediante la determinación tanto de las características del tumor como de la gravedad de la enfermedad hepática subyacente, la mayoría de los pacientes pueden ser tratados curativa o paliativamente. UCSF: Universidad de California, San Francisco.


Resección

Resecciones hepáticas a medida. Debido a que el CHC se asocia con grados variables de enfermedad hepática, un remanente de hígado inadecuado después de la resección es siempre una preocupación y las operaciones deben hacerse a medida para cada paciente. En general, la clase C de Child-Pugh es una contraindicación para la resección. Los pacientes de clase B temprana, sin hipertensión portal, pueden ser sometidos a resecciones menores, desde resecciones en cuña a una única segmentectomía. Los pacientes de clase A de Child-Pugh que son candidatos para las hepatectomías mayores (resección de 4 o más segmentos) deben ser evaluados tanto en su estado hepático como fisiológico (Figura 3).

· FIGURA 3: Estrategia general para la resección del carcinoma hepatocelular. Una comprensión de la función hepática subyacente es esencial para una selección apropiada de los pacientes y para proceder a una resección. RFH: remanente funcional hepático; VIC: verde indocianina.

Aunque algunos han correlacionado un riesgo aumentado de recidiva con las resecciones menores o no anatómicas [18], otros han demostrado una sobrevida global similar o mejorada sin un aumento sustancial en las recurrencias cuando se emplean las técnicas conservacionistas del parénquima [3,19]. En pacientes adecuadamente seleccionados con CHC, la cirugía de resección no anatómica puede balancear la necesidad de una limpieza oncológica con la preservación de una función hepática adecuada.

Es importante detectar los candidatos no adecuados para la resección porque dicha cirugía en pacientes con una función hepática marginal puede resultar en una insuficiencia hepática. La hipertensión portal, definida como un gradiente de presión en la vena hepática > 10 mmHg y sugerida por signos tales como várices esofágicas, shunts anatómicos portosistémicos y ascitis [20], se ha asociado con un aumento de la morbilidad y de la mortalidad después de las resecciones mayores [21]. La trombocitopenia, con un recuento de plaquetas < 100.000 células/mm², es un indicador de laboratorio de la hipertensión portal y se ha asociado con mortalidad intrahospitalaria después de la resección hepática [16]. La hepatitis viral en actividad es otro factor de riesgo para la insuficiencia hepática postoperatoria y la muerte perioperatoria y es sugerida por nivele séricos de alanina amino-transferasa elevados (cuatro veces en una serie) [22]. Aunque los indicadores clínicos y de laboratorio no pueden medir certeramente las presiones portales, las mediciones directas no son obtenidas preoperatoriamente a causa de los riesgos potenciales [23]. El algoritmo de manejo de los autores para el CHC resecable se basa en muchos de esos parámetros clínicos y de laboratorio (Figura 3).

Pruebas preoperatorias de la función hepática. Aunque existen varias pruebas para evaluar la función hepática en los pacientes con clase A y B de Child-Pugh antes de una posible resección mayor del hígado (igual o mayor a 4 segmentos), ninguna ha sido adoptada uniformemente. El clearence del verde de indocianina (VIC), comúnmente usado en Asia, es un método para cuantificar la función hepática [23-24]. Su tasa de eliminación, determinada por mediciones temporales de sangre periférica refleja la eliminación mediada por el hígado y es una medida indirecta de su función. Los primeros estudios han mostrado que la retención del VIC a los 15 minutos < 20% permite resecciones hepáticas limitadas seguras y que un valor < 14% se asocia con una mortalidad operatoria cercana al 0% [25]. Pero algunos de los mismos grupos que usan esta prueba advierten que las muertes postoperatorias han ocurrido en pacientes con tasas de retención a los 15 minutos ampliamente variables, por lo que debe ser usada en conjunto con otros parámetros clínicos [26]. Otras pruebas que son menos empleadas incluyen el test de la lidocaína [27] y las tasas de eliminación hepática de galactosa [28].

Embolización de la vena porta. En pacientes clase A de Child-Pugh con lesiones del lado derecho curables mediante resección mayor pero cuya reserva hepática puede ser inadecuada, la embolización ipsilateral de la vena porta aumenta el volumen del hígado remanente contralateral [29]. La embolización de la vena porta se realiza generalmente en pacientes con un remanente hepático previsto de < 25% en pacientes no cirróticos o < 40% en pacientes con fibrosis severa, cirrosis o ambas. La falla del hígado para hipertrofiarse sugiere una habilidad regeneradora comprometida y debe alertar al cirujano a reconsiderar la resección. Un estudio de 28 pacientes con enfermedad hepática crónica mostró que la embolización de la vena porta resultó tanto en un aumento promedio en el volumen del futuro hígado remanente de 35 ± 28%, como en un notable descenso en las complicaciones postoperatorias [30]. Otro grupo mostró que la embolización permitió la resección en pacientes previamente considerados irresecables y que las tasas de sobrevida global y libre de enfermedad de esos pacientes fueron comparables con las tasas de sobrevida de aquellos que no necesitaron embolización preoperatoria [31].

Recidiva del CHC después de la resección, Las recidivan ocurren en el 50% al 80% de los pacientes a los 5 años de la resección, con la mayoría de ellas presentándose dentro de los 2 años. La recidiva es la causa de muerte en el 50% al 80% de estos pacientes [32,33]. Los pacientes recidivados tienen una sobrevida considerablemente más corta que aquellos que no lo han hecho, con una tasa de sobrevida a 5 años que cae del 70% al 30% [32]. Por lo tanto, es importante identificar los factores de riesgo para que los pacientes puedan ser mejor seleccionados para la resección, una vigilancia postoperatoria estrecha o la aplicación de terapias adyuvantes futuras para los grupos de alto riesgo.

Las características del tumor han sido asociadas con el aumento en la recurrencia y muchas de esas características han sido halladas en estrecha asociación las unas con las otras [3]. Algunos autores han hallado que la histología tumoral pobremente diferenciada se asocia con la recidiva, aunque este hallazgo ha sido cuestionado por otros [32]. Otras características del tumor, tales como la presencia de múltiples nódulos [33], invasión de la cápsula hepática [34] y tamaño > 5 cm [35], han sido asociadas con un aumento en la recidiva. Tanto la invasión macrovascular [33,34] como la microvascular son factores de riesgo para la recurrencia [18,32], y en un estudio, los autores hallaron que son los predictores más potentes de recidiva a < 1 año [36]. Un nivel en suero elevado de α-fetoproteína también se ha asociado con la recidiva incrementada [35].

Resultados después de la resección en el CHC. Para los pacientes con una lesión única y función hepática preservada, la resección es curativa, con tasas de sobrevida a los 5 años del 50% al 70% [17]. Pero la mayoría de las series actuales reportan tasas más bajas debido a que se efectúan resecciones más agresivas [33,37].

Las características tumorales que afectan la sobrevida, como podría esperarse, establecen un paralelo con los predictores de recidiva. Aunque se ha demostrado que el tamaño tumoral tiene impacto sobre la sobrevida, el tamaño actual ha sido debatido, con pobre sobrevida a los 5 años asociada con un tamaño > 5 cm [25] versus 2 cm [38]. La multiplicidad de tumores es una evidencia de enfermedad agresiva y avanzada y, como tal, ha sido demostrada en series de Asia y Occidente con disminución de la sobrevida después de la resección [3,37]. Juntos, estos 2 estudios sugieren que 3 ó más tumores pueden ser necesarios para afectar la sobrevida. La invasión macrovascular (invasión vascular que puede ser detectada en los estudios por imágenes preoperatorios) es uniformemente considerada como un fuerte predictor de disminución de la sobrevida después de la resección hepática y se asocia con tumores grandes [17,39]. El impacto de la invasión microvascular (que es la que sólo es detectada mediante el examen anatomopatológico de la pieza) sobre la sobrevida ha sido confirmado por algunos [39], pero refutado por otros [32].

Tratamiento adyuvante después de la resección. Muchos grupos han estudiado tratamientos adyuvantes para minimizar la recidiva del CHC después de la resección, con resultados por lo general decepcionantes (Tabla 1). En forma resumida, no hay en la actualidad ningún tratamiento adyuvante que mejore la sobrevida después de resección por CHC. La quimioembolización transarterial (QETA) no puede ser recomendada en este escenario debido a sus efectos deletéreos asociados. Por el otro lado, el lipiodol-iodo131 debería ser estudiado ampliamente con ensayos multicéntricos randomizados y controlados para confirmar los primeros resultados favorables. Los beneficios potenciales del interferón adyuvante en pacientes con CHC después de la resección son promisorios y serán discutidos luego.

 

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