Revisión del síndrome del glucagonoma

En 1942, Becker y col. describieron un paciente con un trastorno cutáneo típico que era portador de un cáncer de páncreas. Más de 20 años después, McGavran y col. documentaron hiperglucagonemia asociada a erupciones cutáneas. A esa combinación de síntomas se la denominó Síndrome del Glucagonoma. Las lesiones típicas de la piel recibieron el nombre de eritema migratorio necrolítico. En el presente trabajo, sobre la base de la presentación de dos pacientes (completa en el original) que tenían concentraciones muy elevadas de glucagón debido a glucagonoma (solo uno de ellos presentó el síndrome), se compara la dermopatía con otras enfermedades dermatológicas, se analiza su diagnóstico y perspectivas endocrinas, las consecuencias metabólicas de la hiperglucagonemia en relación con las características dermatológica y los hallazgos fisiopatológicos.

Paciente 1

Hombre de 67 años que consulta por presentar una erupción cutánea pruriginosa, extensa, de 18 meses de evolución. Como antecedentes: apendicectomía a los 20 años, herniorrafia inguinal bilateral a los 50 años. La erupción comenzó en las extremidades inferiores y progresó hasta el comprometer el tronco, las extremidades superiores, la cabeza y el cuello. Se presentó con aumentos y disminuciones y se diseminó por todo el cuerpo. Además del problema cutáneo, el paciente presentó pérdida de peso (10 kg en 1 año), debilidad y ardor bucal. Sin antecedentes familiares de neoplasia endocrina múltiple o diabetes mellitus.

Examen físico: caquexia (peso: 69 kg; h: 183 cm). Erupciones cutáneas con aspecto de lesiones migratorias policíclicas eritematosas, con descamación en los bordes. Los centros eran hipopigmentados o algo descamativos. Las lesiones crónicas eran más hiperpigmentadas y descamativas que eritematosas. Algunas lesiones más antiguas eran costrosas. El paciente tenía la lengua roja; examen cardiopulmonar y abdominal normal. El examen neurológico no tenía particularidades; ausencia de defectos visuales. 

Laboratorio: anemia normocítica. Otros análisis, incluyendo el ionograma, normales, excepto la glucemia de 13,6 mmol/L.

Biopsia cutánea: queratinocitos vacuolados en la epidermis superior como parte de una necrosis confluente del epitelio e infiltrado linfocitario leve en la dermis superficial. Los hallazgos histológicos fueron compatibles con el diagnóstico de eritema migratorio necrolítico, lo que motivó la investigación de un tumor de células de los islotes pancreáticos. La ecografía demostró un proceso en la cola del páncreas.

Con la sospecha de síndrome del glucagonoma se realizó una tomografía computarizada de demostró la presencia de una gran masa pancreática (13 cm de diámetro), sin metástasis.

Los niveles de glucagón y polipéptido pancreático estaban muy elevados. La prueba con octreotide suprimió ambas hormonas.

Se inició tratamiento con somatostatina y se extirpó quirúrgicamente el glucagonoma, mediante pancreatectomía distal. No se hallaron invasión ni metástasis. El estudio histoquímico demostró que el tumor era positivo para glucagón, sinaptofisina y cromogranina. El análisis genético del glucagonoma no reveló la presencia de mutaciones correspondientes a neoplasia endocrina múltiple con gen de tipo 1 (MEN1).

El eritema migratorio necrolítico desapareció casi inmediatamente durante el posoperatorio. Luego de 1 semana no quedaban lesiones cutáneas. Las concentraciones de glucagón volvieron a la normalidad en 1 semana y permanecieron así. Diecinueve meses después del tratamiento quirúrgico, hubo una elevación leve del polipéptido pancreático con normalidad de las otras hormonas. Cinco meses más tarde, el paciente comenzó a sentir debilidad en las piernas. La imagen por resonancia magnética mostró un tumor desde la octava a la undécima vértebras torácicas. La biopsia por punción reveló un tumor neuroendocrino, probablemente una recaída del glucagonoma, aunque los niveles de glucagón seguían normales. En pocas semanas ya no pudo caminar y murió poco después.

Paciente 2

Varón de 16 años con hiperglucagonemia durante un screening de rutina. Era portador del gen MEN1 y venía de una familia con MEN1. Su padre sufrió síndrome de Cushing y falleció a los 39 años como consecuencia de un síndrome de Zollinger-Ellison. Su hermano sufría crisis epilépticas recurrentes a los 13 años, debido a insulinoma. El paciente era asintomático.

Examen físico: sin alteraciones. La resonancia magnética abdominal y la angiografía mostraron una masa de 2 cm de diámetro en el cuerpo del páncreas. Ante la sospecha de malignidad, se realizó una pancreatectomía subtotal. El examen histológico reveló  tumores múltiples de células de los islotes que se teñían positivamente para insulina, glucagón y polipéptido pancreático. La insulinemia no estaba aumentada. Como consecuencia del síndrome MEN1, el paciente desarrolló un hiperparatiroidismo y un síndrome de Zollinger-Ellison. En la actualidad, 15 años después de la extirpación del glucagonoma, el paciente goza de buena salud.

Discusión

Los autores presentaron dos pacientes con concentraciones elevadas de glucagón pero que solo uno de ellos sufría un síndrome del glucagonoma. Por lo tanto, dicen, el glucagonoma puede presentarse con diversas manifestaciones clínicas, desde el paciente asintomático (paciente 2) hasta el síndrome del glucagonoma completo (paciente 1). Las manifestaciones más comunes de este síndrome son la pérdida de peso, el eritema migratorio necrolítico y la diabetes melllitus. El pronóstico de esta enfermedad varía mucho, de acuerdo con el estadio en que es diagnosticada la enfermedad. Por lo tanto, es muy importante hacer el diagnóstico temprano de los síntomas del síndrome. Los glucagonomas debidos al síndrome MEN1 son raros y no sobrepasan al 3% de los glucagonomas. Probablemente tengan mejor pronóstico debido al diagnósticos precoz facilitado por las visitas sistemáticas para screening.

Los casos esporádicos se diagnostican muchos más tarde, durante el curso de la enfermedad. En el momento del diagnóstico, el 50 al 100% de los pacientes ya presentan metástasis y la curación suele ser imposible. El tumor es resistente a la quimioterapia y las metástasis no suelen ser extirpables. Sin embargo, dicen los autores, dado que el tumor de células de los islotes tiene un crecimiento lento, es posible una supervivencia prolongada (más de 20 años); en los casos metastásicos, la mayoría de las muertes no está relacionada con el tumor. Es posible el tratamiento paliativo, mediante análogos de la somatostatina, de acción prolongada, asociados con interferón alfa o solos. Por otra parte, en algunos casos, el agregado de zinc, aminoácidos y ácidos grasos esenciales es beneficioso, junto con el tratamiento tópico dermatológico.

Los autores proponen encarar el diagnóstico del síndrome del glucagonoma, desde dos puntos de vista.

Perspectiva anatomopatológica

Eritema migratorio necrolítico: características de una dermatosis por deficiencia. El eritema migratorio necrolítico es la presentación de casi el 70% de los pacientes con glucagonoma. Las lesiones se caracterizan por un eritema intenso con necrosis epidérmica superficial. Esto lleva a la lesión de la piel, con ampollas y erosiones costrosas. Como la curación comienza en el centro, la lesión toma un aspecto anular. Las lesiones afectan principalmente el periné y otros sitios de intertrigo. También pueden estar afectados el tronco, las piernas, la piel perioral y los sitios expuestos a microtraumatismos. Se ha hallado onicosquizia. El cuadro más específico en el examen histológico de la piel, es la necrólisis de la epidermis superior, con queratinocitos vacuolados, provocando necrosis focal o confluente. En efecto, expresan los autores, la histología de la piel es muy similar a la de otros estados deficitarios como la pelagra, la deficiencia de zinc y el eritema acral necrolítico. Los autores analizan en detalle estas enfermedades, para poder realizar un diagnóstico diferencial histopatológico con el eritema migratorio necrolítico.

Pelagra. La pelagra de desarrolla como consecuencia de una cantidad inadecuada de niacina (ácido nicotínico) en los tejidos. Es un trastorno nutricional multisistémico generado por una deficiencia primaria de la dieta, malabsorción, agentes quimioterapéuticos o, por anormalidades en el metabolismo del triptofano. Un ejemplo de esta última categoría es el síndrome carcinoide, en el cual, las células tumorales derivan el metabolismo del triptofano para formar serotonina y dejar de formar ácido nicotínico. En la enfermedad de Hartnup existe un defecto congénito en la absorción y la transferencia del triptofano. En un comienzo, existe un eritema quemante en las superficies expuestas al sol. Las lesiones están bien delimitadas y tienen distribución simétrica. En particular, se afectan el dorso de las manos, los antebrazos, la cara y el cuello; puede haber ampollas. El estadio final de las lesiones consiste en una hiperpigmentación intensa con márgenes bien delimitados y áreas de epitelio descamado. Otras manifestaciones son la glositis y la queilitis angular, comparables a las lesiones que aparecen en el síndrome del glucagonoma. En ocasiones, la pelagra es denominada la ´enfermedad de las cuatro D´: dermatitis, diarrea, demencia y, si no es tratada, muerte (por death, en inglés).

Deficiencia de zinc. La deficiencia de zinc suele presentarse en la infancia. Las lesiones cutáneas son lesiones eccematosas, costrosas y, a veces, vesicoampollares o pustulosas, con distribución acral y periorificial. Las lesiones cutáneas se acompaña de alopecia y diarrea. Esta afección de herencia recesiva, debida a un trastorno raro del metabolismo del zinc, se conoce como acrodermatitis enter