Inhibición de la aldosterona sintasa con lorundrostat | 13 SEP 23

Ensayo clínico con un nuevo fármaco para HTA resistente

Inhibición de la aldosterona sintasa con lorundrostat para la hipertensión no controlada. El ensayo clínico aleatorizado Target-HTN
Autor/a: Luke J. Laffin, David Rodman, James M. Luther, et al. Fuente: JAMA September 10, 2023. doi:10.1001/jama.2023.16029 Aldosterone Synthase Inhibition With Lorundrostat for Uncontrolled Hypertension

Puntos clave

Pregunta  

Entre los pacientes con hipertensión no controlada, ¿el inhibidor de la aldosterona sintasa lorundrostat reduce de forma segura la presión arterial?

Hallazgos  

En este ensayo clínico aleatorizado que incluyó a 200 participantes, lorundrostat disminuyó la presión arterial significativamente más que el placebo con dosis de 50 mg y 100 mg una vez al día, y los eventos adversos, incluida la hiperpotasemia, fueron poco comunes.

Lo que significa que la inhibición de la aldosterona sintasa con lorundrostat mostró potencial para reducir la presión arterial en pacientes con hipertensión que no estaba controlada adecuadamente a pesar del tratamiento antihipertensivo de base.


Introducción

La hipertensión arterial es el principal factor que contribuye a la morbilidad y mortalidad cardiovascular en todo el mundo, y la mayoría de las personas en los Estados Unidos con hipertensión no controlan adecuadamente la presión arterial (PA). Una mayor prevalencia global de hipertensión ha ido paralela a tasas crecientes de obesidad. El exceso de producción de aldosterona contribuye al descontrol de la PA en pacientes con obesidad y otras enfermedades asociadas, como la apnea obstructiva del sueño y el síndrome metabólico.

Las directrices contemporáneas para el tratamiento de la hipertensión resistente recomiendan el uso de antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM) después del tratamiento con un régimen de tres fármacos: un diurético tipo tiazida, un bloqueador de los canales de calcio tipo dihidropiridina y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un bloqueador de los receptores de angiotensina.

Sin embargo, los efectos adversos relacionados con los efectos antiandrogénicos y progestágenos son barreras comunes para un uso más amplio de ARM, en particular el uso de espironolactona. Además, los ARM no bloquean los efectos no genómicos de la aldosterona, lo que puede provocar un aumento de la activación simpática, afectar negativamente la homeostasis de la glucosa y estimular la contractilidad y rigidez vascular.

La disminución de la producción de aldosterona mediante la inhibición de la aldosterona sintasa, en lugar de bloquear el receptor de mineralocorticoides, puede evitar estos efectos adversos. Lorundrostat es un inhibidor selectivo de la aldosterona sintasa que se encuentra actualmente en investigación. El ensayo sobre la seguridad y eficacia de MLS-101 (Lorundrostat) en pacientes con hipertensión no controlada (Target-HTN) fue diseñado para examinar la seguridad y eficacia de lorundrostat en 5 dosis diferentes en participantes con hipertensión no controlada, con un objetivo específico de reducción de la presión arterial entre los participantes con obesidad o renina suprimida.


Importancia  

La producción excesiva de aldosterona contribuye a la hipertensión tanto en el hiperaldosteronismo clásico como en la hipertensión asociada a la obesidad. Las terapias que reducen la síntesis de aldosterona pueden reducir la presión arterial.

Objetivo  

Comparar la seguridad y eficacia de lorundrostat, un inhibidor de la aldosterona sintasa, con placebo, y caracterizar la seguridad y eficacia dependientes de la dosis para informar la selección de dosis en ensayos futuros.

Diseño, entorno y participantes  

Ensayo aleatorizado, controlado con placebo y de rango de dosis entre adultos con hipertensión no controlada que toman 2 o más medicamentos antihipertensivos. Se inscribió una cohorte inicial de 163 participantes con renina plasmática suprimida (actividad de renina plasmática [PRA] ≤1,0 ng/mL/h) y aldosterona plasmática elevada (≥1,0 ng/dL), con la inscripción posterior de 37 participantes con PRA superior a 1,0. ng/mL/h.

Intervenciones  

Los participantes fueron asignados al azar a placebo o 1 de 5 dosis de lorundrostat en la cohorte inicial (12,5 mg, 50 mg o 100 mg una vez al día o 12,5 mg o 25 mg dos veces al día). En la segunda cohorte, los participantes fueron asignados al azar en una proporción de 1:6 a placebo o lorundrostat, 100 mg una vez al día.

Principales resultados y medidas  

El criterio de valoración principal fue el cambio en la presión arterial sistólica automatizada en el consultorio desde el inicio hasta la semana 8 del estudio.

Resultados  

Entre julio de 2021 y junio de 2022, se aleatorizaron 200 participantes y el seguimiento final se realizó en septiembre de 2022. Después de 8 semanas de tratamiento en participantes con actividad de renina plasmática [PRA] suprimida, se observaron cambios en la presión arterial sistólica en el consultorio de −14,1, −13,2, −6,9 y − se observaron 4,1 mm Hg con 100 mg, 50 mg y 12,5 mg una vez al día de lorundrostat y placebo, respectivamente.

Las reducciones observadas en la presión arterial sistólica en individuos que recibieron dosis dos veces al día de 25 mg y 12,5 mg de lorundrostat fueron de -10,1 y -13,8 mm Hg, respectivamente.

La diferencia media de mínimos cuadrados entre el placebo y el tratamiento en la presión arterial sistólica fue −9,6 mm Hg (IC del 90 %, −15,8 a −3,4 mm Hg; p = 0,01) para la dosis de 50 mg una vez al día y −7,8 mm Hg (IC del 90 %, −14,1 a −1,5 mm Hg; P = 0,04) para 100 mg al día.

Entre los participantes sin actividad de renina plasmática [PRA] suprimida, 100 mg una vez al día de lorundrostat disminuyó la presión arterial sistólica en 11,4 mm Hg (DE, 2,5 mm Hg), lo que fue similar a la reducción de la presión arterial entre los participantes con actividad de renina plasmática [PRA] suprimida que recibieron la misma dosis.

 

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