La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó recientemente la colchicina para reducir el riesgo de infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular, revascularización coronaria y muerte cardiovascular (CV) en pacientes adultos con enfermedad aterosclerótica establecida o con múltiples factores de riesgo de enfermedad CV.

La colchicina se usó durante siglos para curar la artritis gotosa y, más recientemente, para la pericarditis aguda y recurrente y las enfermedades autoinflamatorias debido a su amplia acción antiinflamatoria que depende de (i) la interferencia con las funciones de los microtúbulos; (ii) alteración de la quimiotaxis, movilización y reclutamiento de neutrófilos; (iii) deterioro de la interacción neutrófilos-plaquetas; y (iv) bloqueo indirecto de la NACHT, la repetición rica en leucina y la oligomerización del inflamasoma de la proteína 3 que contiene el dominio de pirina (NLRP3) a través de interferencias en los microtúbulos1 ( Figura 1 ).

Figura 1 Efectos antiinflamatorios de la colchicina. La colchicina posee propiedades antiinflamatorias mediadas por efectos sobre los neutrófilos y el inflamasoma NLRP3.  De hecho, la colchicina ha sido aprobada recientemente por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para reducir el riesgo cardiovascular, en particular para abordar el riesgo inflamatorio residual. IAM, infarto agudo de miocardio;  NLRP3, NACHT, rica en leucina y proteína 3 que contiene el dominio pirina

Una vez representada como una mera acumulación de lípidos dentro de la pared del vaso, la aterosclerosis ahora se considera una enfermedad inflamatoria. La acumulación de lipoproteínas proinflamatorias en la luz de las arterias causa disfunción endotelial y es seguida por la activación del inflamasoma NLRP3 y la producción de citocinas dependientes del inflamasoma, interleucina-1β (IL-1β) e IL-18. Estos eventos son responsables del mantenimiento de la disfunción endotelial, el deterioro de la vasodilatación, la activación y la localización de los leucocitos, la promoción del estrés oxidativo y la remodelación externa de la pared arterial. La interleucina-1β estimula localmente los factores de coagulación y la activación plaquetaria, promoviendo así la ruptura de la placa y la trombosis, e induce sistémicamente la producción de IL-6, que a través de un aumento de los eventos proinflamatorios y procoagulantes, alimenta un círculo vicioso responsable del aumento de los eventos CV.

La modulación del eje inflamasoma NLRP3/IL-1β se ha convertido en un objetivo terapéutico atractivo para reducir la carga de la enfermedad aterosclerótica.

Si bien las estatinas demostraron poseer propiedades reductoras del colesterol y efectos antiinflamatorios, lo que redujo el 'riesgo de colesterol residual', una parte de estos pacientes alcanzaron los niveles objetivo de colesterol de lipoproteínas de baja densidad, pero se encontró que aún estaban en riesgo de eventos cardiovasculares debido al 'riesgo inflamatorio residual'. En el ensayo seminal Canakinumab ANtiinflamatorio Thrombosis Outcome Study (CANTOS) se demostró que canakinumab, un anticuerpo monoclonal que bloquea la IL-1β, redujo los eventos cardiovasculares recurrentes en pacientes con infarto de miocardio previo que fueron tratados agresivamente con estatinas y evidencia de inflamación sistémica (proteína C reactiva de alta sensibilidad ≥ 2 mg/L), independientemente de cualquier impacto sobre los lípidos.

En consecuencia, se ha demostrado que entre los pacientes que ya toman una estatina, aquellos con niveles altos de inflamación, es decir, los cuartiles más altos de proteína C reactiva de alta sensibilidad, experimentaron el mayor riesgo de futuros eventos cardiovasculares.

También se demostró que la colchicina reduce el riesgo CV en tres ensayos clínicos aleatorizados (ECA): colchicina de dosis baja (LoDoCo), LoDoCo2 y COLCOT (COLchicine Cardiovascular Outcomes Trial). Todos estos hallazgos resaltan claramente que la disminución del riesgo de colesterol residual con estatinas (medicamentos con propiedades antiinflamatorias y reductoras del colesterol) no es suficiente para reducir los eventos CV como el riesgo inflamatorio residual, es decir, proteína C reactiva de alta sensibilidad ≥ 2 mg/ L: no se controla adecuadamente.

Anakinra, antagonista del receptor de IL-1 recombinante, también ha demostrado tener efectos prometedores para mitigar la respuesta inflamatoria aguda en el infarto de miocardio agudo y mejorar el estado cardiorrespiratorio en pacientes con insuficiencia cardíaca y proteína C reactiva de alta sensibilidad ≥ 2 mg/L. Sin embargo, a diferencia de la colchicina, el canakinumab y la anakinra, no se encontraron los mismos efectos beneficiosos con otros antiinflamatorios con un mecanismo de acción diferente, como el metotrexato, los inhibidores del factor de necrosis tumoral y los antiinflamatorios no esteroideos.

La colchicina posee una serie de propiedades que hacen que este fármaco sea prometedor como pilar adicional en el tratamiento de pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica junto con estatinas y antiplaquetarios. De hecho, la colchicina se administra por vía oral, es económica y está ampliamente disponible, lo que puede favorecer su rápida implementación. Tiene un buen perfil de seguridad, con un aumento pequeño pero significativo de infecciones, en particular neumonía, pero no infecciones oportunistas. Este efecto secundario debe esperarse considerando que el bloqueo del inflamasoma NLRP3 puede retrasar el reconocimiento de infecciones, pero no afecta la respuesta a los patógenos o la reparación de tejidos, como se estudió ampliamente en pacientes que experimentan el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV- 2) neumonía.

Aunque sujeto a interacciones farmacológicas, el efecto secundario más frecuente es la diarrea que puede llevar a la suspensión hasta en un 20% de los pacientes. También son posibles las toxicidades musculares y hematológicas, aunque rara vez se describieron en los ensayos que probaron la colchicina 0,5 mg una vez al día. Finalmente, dado el estrecho margen terapéutico, se debe prestar extrema atención a los pacientes con enfermedad renal crónica.

La dosis de colchicina utilizada en los tres ECA de prevención CV fue de 0,5 mg una vez al día, que es la misma aprobada por la FDA, aunque en algunos países la dosis disponible es de 0,6 mg. Es poco plausible que una diferencia de 0,1 mg pueda proporcionar grandes diferencias en términos de eficacia, efectos secundarios o toxicidad, aunque este punto aún está por aclarar. Por otro lado, se desconoce si dosis más altas (>0,5 mg al día) pueden presagiar mayores beneficios.

Para asignar a los pacientes el fármaco correcto, podría ser tentador evaluar a los pacientes para la proteína C reactiva de alta sensibilidad y tratar solo a aquellos con proteína C reactiva de alta sensibilidad ≥ 2 mg/L. Esto sigue siendo un tema de debate, pero no está respaldado por los hallazgos, ya que la proteína C reactiva de alta sensibilidad no se midió en los dos ensayos más grandes con colchicina donde el beneficio clínico fue evidente en todo el espectro de enfermedades cardiovasculares, incluidos los pacientes con calcificaciones asintomáticas de las arterias coronarias y pacientes con infarto de miocardio reciente.

La aprobación de la colchicina por parte de la FDA para la prevención CV secundaria definitivamente representa el comienzo de una nueva era, ya que es el primer fármaco aprobado que aborda el riesgo inflamatorio residual. La duración óptima del tratamiento y la extensión de sus beneficios a otras afecciones inflamatorias, como la insuficiencia cardíaca, sin duda merecen ensayos específicos a largo plazo en el futuro próximo.