Tumores cerebrales en niños

Los tumores cerebrales son las neoplasias sólidas más frecuentes y la principal causa de muerte por cáncer en niños.^1-3 Los tumores del sistema nervioso central (SNC) representan el 20% de los cánceres infantiles y solo secundan a la leucemia en frecuencia.⁴

La incidencia anual promedio ajustada por edad de tumores cerebrales en niños en los Estados Unidos es de 5,65 casos por 100.000 habitantes, con 0,72 muertes por cada 100.000 (neonatos hasta los 14 años).³

Los avances diagnósticos y terapéuticos recientes han llevado a una mejora en la sobrevida y la calidad de vida de muchos niños con cánceres del SNC. Sin embargo, el pronóstico para muchos niños con tumores cerebrales sigue siendo pobre, y los tratamientos dejan secuelas a largo plazo.^2,5

Esta revisión destaca los cambios recientes en la clasificación y manejo de los tumores cerebrales en niños. Dada la gran cantidad de dichos tumores y la complejidad de los nuevos esquemas de clasificación, sólo se discuten aquí los tipos más comunes y representativos.

La quinta edición de la Clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central (CNS5) de la Organización Mundial de la Salud (OMS), publicada en 2021, introdujo importantes cambios en la taxonomía de los tumores cerebrales, enfatizando las características de diagnóstico molecular.⁶

Esto ha creado una nomenclatura híbrida de clasificaciones convencionales con biomarcadores moleculares basada en características histológicas, ultraestructurales e inmunohistoquímicas. Estos cambios son extensos y para no especialistas (y especialistas) pueden parecer un simple cambio de nombre, pero reflejan la tendencia de asignar categorías diagnósticas en base a características genéticas que en muchos casos impulsan el pronóstico y ofrecen objetivos potenciales para el tratamiento.

El nuevo sistema ha introducido 22 tipos únicos de tumores, muchos de los cuales incluyen alteraciones moleculares específicas. Algunos nombres son difíciles de manejar, como el "glioma de alto grado de tipo pediátrico difuso, tipo salvaje H3 Y tipo salvaje IDH” y “tumor mixoide desmoplásico de la región pineal, mutante SMARCB1.”

El perfil molecular no está ampliamente disponible en los países en desarrollo, e incluso en los Estados Unidos, la secuenciación del exoma y del genoma puede llevar semanas y es posible que sea necesario iniciar el tratamiento antes de establecer el diagnóstico molecular.⁷ También hay una brecha entre la perspectiva de comprender la génesis y el comportamiento de los tumores cerebrales en niños y la aplicación de estos nuevos conocimientos en la práctica clínica.

> Gliomas difusos de bajo grado de tipo pediátrico

Los gliomas de bajo grado son los tumores cerebrales más frecuentes en la infancia y representan un tercio de todos los casos si se incluyen tumores mixtos glioneuronales y neuronales.⁸

Este grupo de tumores es heterogéneo; a diferencia de los gliomas de bajo grado en adultos, los gliomas de bajo grado en niños rara vez se transforman en tumores de mayor grado.⁹ Las mutaciones IDH1 o IDH2  comunes en gliomas de bajo grado en adultos, que se convierten en tumores de mayor grado, son mucho menos frecuentes en niños.¹⁰

El tratamiento inicial para la mayoría de los gliomas de bajo grado en niños es la cirugía para establecer un diagnóstico tisular y lograr la máxima resección segura. En un gran estudio internacional, la sobrevida sin progresión a 5 años de los niños con gliomas de bajo grado fue del 69%, y la sobrevida general fue del 95%.¹¹ Los factores de riesgo para la progresión fueron menor edad, resección  incompleta, características histológicas fibrilares y localización hipotalámica o quiasmática.

La resección total macroscópica de los gliomas de bajo grado en niños a menudo no es posible, particularmente de aquellos que se encuentran en la profundidad de la línea media. Muchos de estos tumores son indolentes, y la observación con imágenes cerebrales de control es a veces una opción.

La radioterapia es eficaz para el tratamiento de gliomas de bajo grado recurrentes o residuales, con sobrevida libre de progresión a 5 años del 71% y sobrevida global del 93%.¹² Los niños en riesgo de progresión tumoral en base a la edad, la ubicación anatómica y las características genéticas a menudo se tratan con quimioterapia adyuvante debido a la preocupación por los efectos neurotóxicos de la radiación en el cerebro en desarrollo.¹⁰ Los agentes quimioterapéuticos que han demostrado ser eficaces, ya sea solos o en combinación, incluyen vincristina, carboplatino, vinblastina, 6-tioguanina, procarbazina, lomustina, cisplatino, etopósido e irinotecán.^8,13,14

Se ha evaluado la quimioterapia multifarmacológica en un ensayo que comparó carboplatino y vincristina con 6-tioguanina, procarbazina, lomustina y vincristina. La sobrevida libre de eventos fue similar en los dos grupos de quimioterapia y fue similar o superior a la sobrevida libre de eventos con radioterapia.¹⁵ Los tumores en ambos grupos de quimioterapia progresaron dentro de los 5 años, pero el régimen de cuatro agentes se asoció con mayores efectos tóxicos.

El rol del agente alquilante temozolomida es menos claro en los gliomas de bajo grado en niños que en los gliomas del adulto, para los cuales es ampliamente utilizado.⁸ El fármaco estabilizó la enfermedad en niños con gliomas de bajo grado recurrentes en un ensayo de fase 2, aunque la sobrevida libre de progresión fue solo del 17% a los 4 años, y el 70% de los pacientes requirió otros tratamientos después de la temozolomida.¹⁶ En otro ensayo de fase 2 que involucró a niños con gliomas de bajo grado recurrentes, la temozolomida fue ineficaz.¹⁷

Las alteraciones moleculares han sido objeto del uso de medicamentos que pueden ser más efectivos y menos tóxicos que la quimioterapia convencional.¹⁸ Las alteraciones en la vía de señalización descendente de la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno del virus del sarcoma de rata (MAPK) han generado considerable atención. Esta vía envía información de la superficie celular para modular la expresión genética para varias funciones celulares, incluyendo

el crecimiento. La mayoría de los gliomas de bajo grado tienen una o más alteraciones en la vía MAPK, incluyendo  mutación o fusión del oncogén BRAF, mutación en NF1, mutación del receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos y fusiones de la familia del receptor neurotrófico de tirosina quinasa (NTRK).^19,20

Alteraciones somáticas de BRAF o alteraciones de la línea germinal de NF1 pueden desempeñar un rol en la tumorigénesis.⁹ Algunos gliomas de bajo grado tienen alteraciones en BRAF, que codifica una proteína serina–treonina quinasa (BRAF), un regulador descendente de la vía MAPK. Dos alteraciones BRAF frecuentes son una mutación puntual en el oncogén BRAF V600E y la fusión de BRAF y otro gran gen de función desconocida, KIAA1549.^21,22

Inhibidores de BRAF (dabrafenib) e inhibidores descendentes de MEK (trametinib y selumetinib) están bajo investigación.^2,7 Los niños con gliomas de bajo grado con mutación BRAF, en particular los asociados con deleción homocigota del gen supresor de tumores CDKN2A, tienen una pobre respuesta a la quimiorradioterapia convencional.^22,23 La inhibición de BRAF, sin embargo, ha llevado a respuestas iniciales y duraderas,²² y selumetinib fue eficaz en un ensayo de fase 2 que involucró a niños con gliomas de bajo grado asociados con NF1 o BRAF aberrante recurrentes, progresivos o refractarios al tratamiento.²⁴ Estos hallazgos han impulsado ensayos de fase 3 comparando selumetinib con quimioterapia estándar para gliomas de bajo grado recién diagnosticados.

> Astrocitomas pilocíticos

Los astrocitomas más comunes de la infancia son los astrocitomas pilocíticos, que representan alrededor del 20% de los tumores cerebrales en niños, adolescentes, y adultos jóvenes (<20 años de edad).^8,25-27 Generalmente son de crecimiento lento y circunscrito, con una sobrevida a 10 años superior al 90%.^26,28

La mayoría de estos tumores se localizan en el cerebelo y la región supraselar, pero pueden aparecer en otro lugar.

Aunque los astrocitomas pilocíticos rara vez sufren transformación maligna y generalmente tienen un pronóstico favorable, 20% tienen un mal resultado, con recurrencia local o diseminación.^18,25 La fusión KIAA1549-BRAF ocurre en 80 a 90% de los astrocitomas pilocíticos, particularmente en aquellos en la fosa posterior, y pueden asociarse con una mayor sobrevida global.^19,25,29

> Gliomas difusos de alto grado de tipo pediátrico

Los gliomas de alto grado de tipo pediátrico representan el 10% de los tumores cerebrales en niños y tienen un pobre pronóstico.³⁰ A pesar de la cirugía y la terapia adyuvante, 70 a 90% de los niños afectados mueren dentro de los 2 años posteriores al diagnóstico.³¹ El término “glioblastoma multiforme”, el tumor cerebral maligno primario más común en adultos, ha sido reclasificado en la CNS5 de la OMS, con énfasis sobre marcadores moleculares. La nueva clasificación define el glioblastoma estrictamente como un glioma astrocítico tipo salvaje IDH difuso en adultos con alteraciones histológicas o moleculares específicas. Como resultado, el término “glioblastoma” ha sido eliminado del léxico de neoplasias en niños.⁶

Un avance en la comprensión de los gliomas ha sido la identificación de mutaciones conductoras en la familia de genes de remodelación de la cromatina, histona H3.^32,33 En pacientes con gliomas difusos de línea media o hemisféricos, las mutaciones somáticas en la cola de H3 disminuyen la metilación y bloquean la diferenciación glial, promoviendo la gliomagénesis.³⁴

Se han identificado cuatro subtipos de gliomas. El glioma difuso de la línea media es un tumor particularmente letal que afecta a niños pequeños y es irresecable. Un nuevo término, "H3K27-alterado", ha sustituido el término anterior, "Mutante H3K27", ya que se han identificado cambios moleculares adicionales.⁶ Los tumores por H3K27 alterado incluyen el anteriormente llamado  glioma pontino intrínseco difuso, junto con gliomas agresivos que involucran al tálamo y otras estructuras de la línea media. Estudios de metilación de gliomas difusos de línea media han identificado una mutación puntual sin sentido de histona oncogénica en la histona H3.^35,36 Estos tumores se asocian con peor sobrevida que sus contrapartes de tipo salvaje.³⁷ La alteración H3K27 es más predictiva del pronóstico que la clasificación histológica.³⁵

La alteración H3K27 parece ser específica de los gliomas de alto grado difusos de la línea media en niños.³⁸ Un segundo subtipo, el glioma hemisférico difuso, mutación H3G34, surge en los hemisferios cerebrales en niños mayores y adultos jóvenes.^35,39,40 Este tumor se asocia con otras alteraciones genéticas, incluyendo la α-talasemia ligada al cromosoma X (ATRX) y mutaciones de la proteína tumoral 53 (TP53) y metilación del promotor O⁶-metilguanina-DNA metiltransferasa (MGMT).⁸ Se han identificado mutaciones de histonas en más del 80% de los gliomas de alto grado de la línea media y en más del 40% de los hemisféricos, predominantemente en niños.^32,41

Un tercer subtipo es el glioma de alto grado de tipo pediátrico difuso, tipo salvaje H3 y tipo salvaje IDH. Este es un tumor agresivo, que por lo general se encuentra en los hemisferios cerebrales, con un pobre pronóstico.⁴² El cuarto subtipo, una neoplasia clínicamente distintiva en recién nacidos y lactantes, es el glioma hemisférico de tipo infantil, que a menudo alberga fusiones de genes del receptor de tirosina quinasa, incluidos ALK, NTRK1/2/3, ROS1 y MET4. Estas alteraciones de la quinasa son potencialmente atacables, y estudios preliminares sugieren un mejor resultado en pacientes con tumores con fusión de quinasa positiva.^41,43,44

El tratamiento adyuvante estándar es la irradiación paliativa focal, pero la sobrevida a largo plazo es pobre, con ninguna mejora apreciable en el resultado durante los últimos 50 años. La sobrevida libre de eventos a los 3 años y las tasas de sobrevida general para los niños con gliomas de alto grado son del 10% y 20%, respectivamente.⁴⁵ El resultado para los gliomas difusos de la línea media pontina es abismal, con una mediana de sobrevida de 4 meses en ausencia de radioterapia y sólo de 8 a 11 meses con radioterapia.⁴⁶

La terapia dirigida impulsada por mutaciones hasta ahora no ha tenido un efecto sustancial, pero se ha introducido recientemente en la práctica clínica. En general, la quimioterapia sólo ha tenido eficacia limitada en el tratamiento de los gliomas de alto grado en niños. En adultos con gliomas de alto grado, la temozolomida ha mejorado la sobrevida libre de eventos y global, en comparación con la radioterapia sola.⁴⁵ Este no ha sido el caso en niños.

En un estudio de fase 2, temozolomida no logró mejorar el resultado para los niños con gliomas de alto grado recién diagnosticados. Sin embargo, la sobreexpresión de MGMT afectó negativamente la sobrevida, lo que puede haber causado la falta de respuesta a temozolomida.⁴⁷ En un esfuerzo por superar la presunta resistencia mediada por MGMT, un estudio de fase 2 agregó lomustina a temozolomida en un régimen de doble alquilador para agotar MGMT y dio lugar a una mejor sobrevida libre de eventos y global, en comparación con temozolomida sola.⁴⁸

La mutante H3K27 ha sido atacada con el uso de inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC). Por ejemplo, panobinostat, utilizado para tratar el mieloma múltiple, ha demostrado eficacia in vitro y en modelos murinos de xenoinjerto ortotópico de gliomas infiltrativos y está siendo evaluado en ensayos clínicos.^2,49 Fimepinostat, un inhibidor pan-HDAC y PI3K, está bajo investigación en un ensayo de fase 1 en pacientes con gliomas de alto grado y meduloblastomas recurrentes. Otros tratamientos bajo investigación incluyen inhibidores de puntos de control inmune, terapia de células T con receptor de antígeno quimérico, vacunas contra el cáncer y viroterapia oncolítica.