Una revisión en profundidad: las evidencias actuales | 05 FEB 19

Esclerosis lateral amiotrófica

Conceptos actuales sobfre el proceso patológico, su epidemiología, el estándar de atención y nuevos tratamientos
Autor/a: Björn Oskarsson,; Tania F. Gendron, Nathan  Mayo Clin Proc. 2018;93(11):1617-1628.
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurodegenerativo mortal que, por definición, afecta las neuronas motoras superiores e inferiores ( en EE. UU., el enfermedad suele denominarse Enfermedad de Lou Gehrig). Además de las neuronas motoras, también pueden estar afectadas las neuronas motoras de la corteza frontal y otras regiones neuroanatómicas.

Destacados del artículo

  • Aún no se dispone de una prueba de diagnóstico para la ELA
  • La prevalencia de la ELA en EE. UU. es de 5/100.000.
  • La atención de la ELA se realiza mejor con un enfoque multidisciplinario.
  • En 2017 se aprobó una nueva medicación intravenosa, la edaravona,. para el tratamiento de la ELA  
  • La edaravona retarda la progresión de la enfermedad en un 33% (medido por la Escala de calificación funcional de ELA revisada) en una población muy selecta de pacientes con ELA

 

 Antecedentes

Charcot describió a la ELA como un trastorno eurodegenerativo que afecta a las neuronas motoras inferiores y superiores. La pérdida de las neuronas motoras inferiores, que se extienden desde la médula espinal hasta los músculos, provoca debilidad muscular, emaciación, calambres y fasciculaciones.

Estas características de la neurona motora inferior contribuyen a la mortalidad más que la pérdida de las neuronas motoras superiores en el cerebro, que provoca espasticidad, torpeza, hiperreflexia y limitación funcional.

Actualmente, se aprecia que también están involucrados los sistemas extramotoras, aunque en diferentes grados. Por ejemplo, algunos pacientes desarrollan pérdida neuronal en la corteza frontotemporal, y como consecuencia, casi la mitad de los pacientes experimentan signos o síntomas cognitivos y conductuales.

El reconocimiento de la participación extramotora en la ELA, a la que anteriormente no se le había prestado atención, ha mejorado la atención clínica y proporciona nuevos conocimientos en la patogenia de la enfermedad.


Sistema motor primario que muestra las conexiones entre las neuronas motoras, las superiores e inferiores y el órgano efector muscular. Uper motor neurons: neuronas motoras superiores. Lower motor neurons: nueronas motoras inferiores.

Epidemiología

En EE.l UU., el registro nacional de ELA (iniciado en 2008) reveló que la ELA tiene una tasa de prevalencia estimada es de 5 casos/100.000 habitantes. Según estudios de población, la supervivencia media es de 2-3 años desde el inicio de los síntomas.

Típicamente, la muerte se produce por fallo ventilatorio. Es 1,5 veces más común en los hombres, y la tasa de progresión de la enfermedad puede ser más rápida en los pacientes con edad avanzada en el inicio, afectación bulbar inicial, deterioro cognitivo y ciertos genotipos.

Respecto de esto último, casi el 10% de los casos es familiar, debido a una mutación genética que generalmente se hereda en forma autosómica dominante, con la participación del hexanucleótido G4C2, y también de diversos genes y proteínas. Las variantes genéticas causan variantes fenotípicas de la enfermedad, con diferencias en su agresividad, edad de inicio, velocidad de progresión y respuesta al tratamiento.

Los avances en el conocimiento de los factores genéticos es muy importante pero el conocimiento de otros factores de riesgo no ha seguido la misma evolución. Dado que las causas genéticas de la ELA se determinan en la concepción y la ELA se desarrolla más a menudo en la edad adulta, posiblemente existan otros factores, como el tiempo y las exposiciones ambientales, que influyen en la susceptibilidad a la enfermedad.

Sin embargo, las relaciones entre los factores de riesgos genéticos y ambientales y el fenotipo de la enfermedad siguen siendo en gran parte desconocidos, posiblemente debido a que los factores de riesgo ambientales son difíciles de identificar, en parte porque la exposición a tales factores puede cambiar con el tiempo, lo que impide que sean registrados con precisión.

Sin embargo, aunque actualmente no se conocen cuáles son los factores de riesgo ambientales que se vinculan irrefutablemente con la ELA, los más sospechosos son: tabaquismo, actividad atlética, servicio militar, ß-N-metilamino-L-alanina, traumatismo craneano, campos electromagnéticos, productos químicos agrícolas, exposición al plomo y otros metales pesados.

En general, el modelo gen-tiempo-ambiente sugiere que el desarrollo de la ELA es un proceso múltiple en el que los defectos genéticos llevan varios pasos hasta que finalmente provocan la ELA.

Patogénesis

Aunque la patogénesis de la ELA no es del todo conocida, las características neuropatológicas y las mutaciones genéticas asociadas con la ELA han arrojado un mayor conocimiento de su etiología. En la última década se ha avanzado enormemente en la comprensión de la patogenia de la ELA, lo que ha generado gran optimismo.

Una característica común de muchas enfermedades neurodegenerativas es la disfunción neuronal y la eventual muerte celular, que resulta de la acumulación de agregados proteicos en las células de todo el sistema nervioso.

En la mayoría de los casos de ELA, la principal proteína hallada en tales agregados es la denominada TDP-43.

Se destaca que las mutaciones en el gen que codifica la TDP-43 han sido descubiertas tanto en la ELA esporádica como en la familiar, lo que refleja un enlace directo entre las anomalías de TDP-43 y la neurodegeneración.

Es probable que este mecanismo implique una combinación de eventos. Las inclusiones TDP-43 pueden ser tóxicas, y también dañar las neuronas mediante el secuestro de TDP-43, evitando que realice sus funciones habituales en las células.

La proteína respuesta transactiva al ADN ligada a la proteína 43 es una proteína de unión al ARN con más de 6.000 dianas de ARN en el cerebro; combinada con su papel en los múltiples pasos del procesamiento del ARN, esto sugiere que la interrupción del metabolismo del ARN contribuye a la patogénesis de la ELA. Este concepto está apoyado por los hallazgos en el comportamiento de diversas proteínas.

Las proteínas están implicadas en la etiología de la ELA. A través de funciones realizadas tanto el núcleo como el citoplasma, estas proteínas ligadas al ARN determinan el destino de los transcritos de ARN, desde su maduración hasta su degradación. Una de esas funciones críticas es el reclutamiento de transcritos de ARN mensajero (ARNm) en gránulos de estrés, formados por el estrés celular.

Esto facilita la supervivencia celular mediante el silenciamiento de los ARNm que no son necesarios para combatir el estrés, al mismo tiempo que permite la traducción óptima del ARNm presente. Los gránulos de estrés no tienen membrana; son organelas citoplasmáticas compuestas por ARNm, factores de transcripción inicial, ribosomas 40S y proteínas ligadas al ARN. Una vez que el evento estresante ha disminuido, los gránulos de estrés se desarman.

Sin embargo, las perturbaciones en TDP-43 y otras proteínas, entre ellas las ligadas al ARN, pueden deteriorar la dinámica adecuada de los gránulos de estrés y por lo tanto evitar una respuesta adecuada al mismo. Cabe mencionar que la localización de TDP-43 y las proteínas ligadas al ARN, relacionadas con los gránulos de estrés, pueden promover aún más la agregación y alteración de la homeostasis neuronal.

Además de los defectos en el metabolismo del ARN alterado, se cree que el metabolismo proteico también contribuye a la patogénesis de la ELA. De hecho, las mutaciones genéticas en la depuración proteica, como la proteína 2B de cuerpos multivesiculares cargada, la optineurina, la secuestosoma 1, la proteína que contiene valosina, la TANK-quinasa de unión 1 y la ubicuitina 2, causan ELA o demencia frontotemporal.

Dos proteínas importantes en las vías de degradación celular son la vía de la ubicuitina proteasoma, que degrada las proteínas solubles de vida corta, y la vía de la autofagia en los lisosomas, que degrada relativamente las proteínas de vida larga, las mal plegadas y agregadas y, las organelas.

Los defectos en estos sistemas de degradación no solo pueden contribuir a la acumulación aberrante de TDP-43 u otras proteínas, sino también complicar aún más el problema, al fallar la eliminación de los gránulos de estrés y, por lo tanto, promoviendo la agregación de esas proteínas. A su vez, se supone que los agregados proteicos inhiben la proteína y secuestran ARN y otras proteínas necesarias para un correcto funcionamiento celular.

Se ha implicado a muchos mecanismos patológicos adicionales en varios pasos del proceso neurodegenerativo de la ELA, como disfunción mitocondrial, daño oxidativo, excitotoxicidad, inflamación y defectos en el transporte intracelular y nucleocitoplasmático.

La ELA no es solo un trastorno neuronal sino también implica, y posiblemente requiere, otros tipos de células, incluyendo astrocitos, microglía, macrófagos y, potencialmente, oligodendrocitos.

También se destaca que, para la mayoría de los pacientes con ELA, la enfermedad tiene un sitio focal de inicio que luego se extiende a lo largo de las vías neuroanatómicas, lo que hace sospechar la transmisión de un prión a los tejidos susceptibles.

Finalmente, el concepto de ELA como enfermedad única también ha sido cuestionado. Hay muchas variantes genéticas y, tal vez, los factores de riesgo ambientales que pueden conducir al desarrollo de fenotipos clínicos como la enfermedad de la neurona motora superior, la enfermedad de la neurona motora inferior e, incluso, la demencia frontotemporal, probablemente sean las causas de la ELA, a través de mecanismos patológicos comunes y distintos.

De hecho, se ha especulado que muchos ensayos clínicos de ELA han fallado, al menos en parte, debido a las diferencias potenciales en la fisiopatología subyacente. Se espera que la mayor comprensión de las bases moleculares de las diversas formas de ELA y el desarrollo de modelos preclínicos representativos permitan Identificar los tratamientos efectivos para la ELA. revela las enfermedades que conformarían él diagnóstico diferencial.

Las presentaciones clínicas pueden ir desde un patrón espástico del habla, causado por la pérdida de la neurona motora superior, a una caída del pie causada por la pérdida de la neurona motora inferior, con numerosas variantes en intermedias.

Enfermedades comúnmente consideradas en el diagnóstico diferencial de la ELA
Region comprometida Signos de nueroma motora superior Signos de neurona motora inferior
Bulbar Lesión de tronco encefálico: (ACV; esclerosis múltiple, tumor Lesión del tronco encefálico (ACV, esclerosis múltiple, tumor), trastorno de la unión neuromuscular (miastenia gravis, tirosina cinasa muscular específica, miastenia), atrofia bulboespinal uscular.
Cervical Mielopatía cervical Neuropatía motora multifocal; radiculopatía cervical.
Lumbossacra Mielopatía torácica Radiculopatía lumbosacera
 
Atención clínica

La ELA sigue siendo una enfermedad sin una prueba diagnóstica específica. El diagnóstico clínico de la ELA se basa en el antecedente de debilidad progresiva e indolora y signos de disfunción de la neurona motora superior e inferior. Los síntomas iniciales varían entre los pacientes dependiendo del grado de alteración de la neurona motora superior e inferior y cuáles son las regiones corporales afectadas. La localización del déficit neurológico

Por lo tanto, al comienzo, el diagnostico puede ser incierto y solo puede establecerse con más certeza cuando se desarrollan otras características. Es primordial excluir apropiadamente las otras enfermedades del diagnóstico diferencial. La prueba diagnóstica más relevante es la de base electrofisiológica (electromiografía y estudios de conducción nerviosa).

Otras pruebas diagnósticas de gran valor son las neuroimágenes y los estudios serológicos. El análisis del líquido cefalorraquídeo y las biopsias nerviosas y musculares son pruebas que rara vez se necesitan para excluir enfermedades específicas del diagnóstico diferencial.

Importantes sociedades médicas han desarrollado guías para la práctica, pero existen diferencias provenientes del uso de pruebas y datos nuevos que van surgieron a partir de su respectiva publicación, aunque también hay diferencias metodológicas. Otra diferencia es el alcance de la guía.

La guía del National Institue of Health and Care Excellence, que es más abarcadora, recomienda que antes de las pruebas diagnósticas el paciente sea derivado rápidamente a un neurólogo; posteriormente enfatizan la necesidad de integrar a los prestadores de atención primaria.

Todas las recomendaciones se centran en un enfoque multidisciplinar, lo que ha demostrado ser efectivo, pero, En EE. UU. existe la limitación de que este modelo de atención puede no ser reembolsado en su totalidad. En la actualidad, como un complemento al modelo actual de atención en centros especializados, está surgiendo la telemedicina.

Hasta hace poco, el tratamiento modificador de la enfermedad para la ELA estaba limitado al riluzol, un inhibidor de la liberación de glutamato, aprobado para el tratamiento de la ELA en 1995. El medicamento es generalmente bien tolerado, pero tiene una potencia limitada.

En los ensayos clínicos se ha observado un beneficio de supervivencia de unos meses, sin ningún efecto sobre la función o la calidad de vida discernible. Se han realizado intentos para identificar subgrupos de pacientes más propensos a beneficiarse con el tratamiento con riluzol.

Muchos pacientes utilizan terapias complementarias y alternativas como las vitaminas y los suplementos nutricionales. Algunos suplementos tienen fundamento científico, pero no hay pruebas de ensayos clínicos suficientes para fundamentar su uso.

Se aconseja asesorar al paciente para evitar el uso de tratamientos peligrosos. Con la limitada potencia que poseen los agentes modificadores de la enfermedad, se propone la derivación a un centro para el tratamiento específico de los síntomas

Figura 2

 

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