Mecanismos neuroendócrinos de sensibilización | 26 DIC 18

Dolor crónico visceral y estrés

Los mecanismos y vías nociceptivas del dolor visceral crónico a nivel gastrointestinal e inducido por estrés
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Autor: Greenwood-Van Meerveld B, Johnson A Frontiers in Systems Neuroscience 11(-):1-24, Nov 2017
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Introducción

El dolor crónico visceral se define como un dolor de más de 3 meses de duración luego de resolución o en ausencia de lesión, que se manifiesta de manera persistente desde órganos situados en tórax, pelvis o abdomen, pobremente localizado.

El presente estudio busca describir las vías nociceptivas y la modulación de estas, tanto en la adultez como en neonatos expuestos a estrés, mediante modelos exprimentales apropiados, y además evaluar la evidencia existente sobre aspectos epigenéticos que intervendrían en la modulación de estos fenómenos nociceptivos fisiopatológicos en el dolor crónico visceral.

Vías de dolor visceral

La vía de dolor gastrointestinal comienza desde las terminaciones libres de las neuronas nociceptivas localizadas a nivel de la mucosa, que se asocian también a receptores de tipo catiónicos o bien de tipo segundo mensajero.

Estos pueden verse estimulados por distintos mecanismos luminales o por señales de células enterocromafines. El estímulo comienza a nivel periférico y de ahí se dirige hasta la raíz dorsal, se transmite contralateralmente y ascienden por distintas vías, finalizando a nivel central (cortical o talámico).

Mecanismos responsables de dolor crónico visceral

Uno de los mecanismos es la sensibilización primaria (periférica), secundaria (medular) o terciaria (tallo cerebral o tálamo) y puede ocurrir en respuesta a lesión o en presencia de mediadores inflamatorios (hormona liberadora de corticotropina (CRH), citoquinas, serotonina, entre otras).

La pérdida de inhibición descendente, que los pacientes con dolor crónico presentan, podría tener influencia también sobre el trastorno de dolor visceral crónico.

> Modulación de estrés en vías centrales de dolor visceral crónico

Existen situaciones emotivas de estrés que puedan inducir a la percepción de dolor, aun sin lesión a nivel periférico.

En presencia de estrés, la activación del sistema simpático y la consecuente activación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HHS) se asocian a un aumento de mediadores como CRH. A nivel del núcleo central amigdalino, se integran las señales nociceptivas y derivan en la expresión de factores influyentes en el dolor como los receptores mineralocorticoides, glucocorticoides y CRH.

> Neurotransmisores en vías de estrés que modulan la nocicepción a nivel visceral

Varios estudios han demostrado la influencia de un abanico de neurotransmisores con la capacidad de promover hipersensibilidad visceral inducida por estrés.

> Rol de corticoides en hipersensibilidad visceral inducida por estrés

Los receptores de corticoides (RC) y mineralocorticoides (RM) se expresan en el cerebro. En el caso de los RC su expresión es a lo largo del cerebro, mientras que en cuanto a los RM su ubicación es primariamente en núcleos hipocámpicos y amigdalinos.

El cambio en la expresión de estos receptores en respuesta a diversas fuentes de estrés, puede afectar directamente la sensibilidad a nivel colónico y esto sugeriría que su desregulación de estos puede estar asociada a dolor crónico visceral.

> Rol de hormona liberadora de corticotropina (CRH) en hipersensibilidad visceral inducida por estrés

La CRH se libera desde el núcleo paraventricular hipotalámico e inicia, en situaciones de estrés, la actividad del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. Se une a receptores tipo CRH 1 y CRH2. El receptor CRH1 al activarse se asocia a un aumento en la nocicepción y la respuesta al estrés, mientras que el receptor CRH2 inhibe la nocicepción y la respuesta al estrés.

Según los autores, es posible que la desregulación de las señales de CRH puedan inducir a la hipersensibilidad colónica.

> Rol de endocannabinoides en hipersensibilidad visceral inducida por estrés

Los receptores cannabinoides tipo CB1 y CB2 se presentan mayormente a nivel central y periférico, respectivamente. CB1 estaría relacionado con la modulación de estrés y percepción del dolor. Algunos estudios evalúan el efecto de antagonista cannabinoides, con evidencia de disminución de la hipersensibilidad colónica.

Es posible que la modulación del sistema endocannabinoides pueda tener un rol en cuanto al dolor crónico inducido por estrés y en la fisiopatología del síndrome de colon irritable.

> Rol de ácido gama amino butírico (GABA) en hipersensibilidad visceral inducida por estrés

Los receptores GABA A y GABA B han sido relacionado con las vías nociceptivas y estrés.

La evidencia preclínica sugiere que la transmisión gabaérgica contribuiría al mantenimiento de la percepción de dolor visceral, por inhibición del impulso medular o de la matriz cortical. Sin embargo, son necesarios más estudios para aclarar el rol de este neurotransmisor para el dolor visceral crónico.

> Rol de glutamato en hipersensibilidad visceral inducida por estrés

Glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio, con receptores AMPA, NMDA y mGlu. El aumento en la expresión de AMPA y NMDA a nivel cingular, o de la mucosa se verían asociados a una percepción aumentada del dolor visceral. Por otro lado, la expresión aumentada del receptor mGlu2 disminuiría la hipersensibilidad colónica.

Estrés ambiental en adultez

Existen múltiples factores que contribuyen al estrés como la economía, la enfermedad, la seguridad laboral, entre otras. La adaptación o resiliencia del sujeto frente a esto determina su respuesta.

En sujetos vulnerables, la falta de esta adaptación puede derivar en trastornos crónicos que deterioran la calidad de vida y se relacionarían con comorbilidades psiquiátricas, como la ansiedad y depresión.

Modelos animales para la evaluación de hipersensibilidad visceral en adultos

Algunos de los modelos animales para la evaluación de la hipersensibilidad fueron el modelo de estrés por inmovilización, por evitación al agua y la prueba de estrés variable (que someten al sujeto a distintos mecanismos de estrés realizados de manera aleatoria).

La exposición de micro gránulos de cortisol en el núcleo amigdalino central reveló la importancia de tal núcleo en el procesamiento del dolor visceral. Es posible que la disfunción de este circuito límbico central induzca hipersensibilidad colónica aun sin manipulación del colon.

Relación entre el estrés en la infancia y el dolor visceral crónico en periodos posteriores de la vida

La infancia es un periodo clave en el desarrollo de las vías que regulan el estrés y la nocicepción.

El modelo de golpes múltiples explica que distintas situaciones de trauma intervienen en la vida adaptativa posterior del paciente. Estos traumas se darían en la vida intrauterina, luego en la infancia antes de la pubertad y posteriormente ya en la pubertad.

Es posible que cada uno de estos traumas, que pueden ser abuso, cuidado paternal deficiente, una dieta pobre, trastornos psicológicos, entre otras, puedan favorecer al desarrollo de sensibilización de las vías del dolor y estrés.

Modelos animales para evaluar hipersensibilidad visceral inducido por estrés de la juventud

Según algunos estudios, existe evidencia que el dolor en la juventud podría condicionar al aumento de la excitabilidad de los nervios frente a estímulos nociceptivos en la adultez.

Los modelos empleados para esta evaluación fueron el de separación materna, anidamiento limitado y el modelo de aprendizaje de apego por olfato.

Diferencias relacionadas con el sexo

Epidemiológicamente, las pacientes de sexo femenino son diagnosticadas con el síondrome de colon irritable el doble de frecuencia que los pacientes varones. Es posible que el aumento en la incidencia en esta población se deba a síntomas gastrointestinales como distensión, dolor abdominal, entre otros, que puedan verse afectados por las fluctuaciones hormonales.

Las pacientes de sexo femenino presentarían activaciones alteradas a nivel amigdalino y de la corteza cingular. Por otro lado, estudios de imágenes demuestran que hay activaciones diferenciales entre distintos sexos con respecto a la matriz central de dolor, y que esto pueda deberse a la influencia hormonal.

Las hembras de diversas especies estudiadas revelaron un aumento en la sensibilidad colónica inducida por estrés.

El estrógeno sería un mediador clave en el desarrollo del cerebro y además cumple un rol en la función de plasticidad de las vías nociceptivas. A nivel medular, el estrógeno modula la expresión de receptores NMDA y mGlu2 y contribuiría a la percepción de dolor al señalizar la vía aferente de dolor visceral.

> Mecanismos epigenéticos mediadores del dolor crónico visceral inducido por estrés

Dentro de los mecanismos epigenéticos de modulación del dolor visceral crónico, el modelo de estrés por evitación al agua ha demostrado un aumento de la metilación del RC a nivel núcleo central amigdalino en ratas.

Estudios han demostrado que el aumento de la actividad de la corticosterona se asoció a la disminución de expresión de RC. Este efecto tendría en consecuencia el desarrollo de hipersensibilidad colónica.

Los autores refieren que situaciones tempranas de abuso, trauma sexual y negligencia son factores de riesgo para la remodelación epigenética y el desarrollo de dolor visceral crónico subsecuente.

Conclusión
  • El dolor crónico visceral se asocia a una disminución significativa de la calidad de vida.
     
  • Los autores detallan la complejidad de la vía nociceptiva y sus múltiples factores intervinientes a nivel neuroendocrino y mencionan la importancia de los modelos experimentales para evaluar el estrés en la infancia y el posterior desarrollo de dolor visceral crónico.
     
  • Consideran además importante el aporte de la epigenética para entender los procesos que median este síntoma.
 

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