Diagnóstico, pronóstico, tratamiento y nuevos factores pronósticos | 27 MAY 18
Leucemia linfocítica crónica
Es la leucemia adulta más común en el mundo occidental. Su complejidad ha aumentado como consecuencia del advenimiento de nuevos agentes biológicos, la identificación de marcadores predictivos moleculares
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Autor: Paolo Strati,Nitin Jain, Susan O’Brien Fuente: Mayo Clin Proc. n May 2018;93(5):651-664. Chronic Lymphocytic Leukemia: Diagnosis.
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Introducción

Leucemia linfocítica crónica (LLC) es la leucemia adulta más común en el mundo occidental. Su complejidad ha aumentado sustancialmente en los últimos años como consecuencia del advenimiento de nuevos agentes biológicos, la identificación de marcadores predictivos moleculares, y la introducción de técnicas más sensibles y sofisticadas para evaluar la enfermedad residual mínima.

Epidemiología

En el mundo occidental, la LLC representa casi el 25% de todas las leucemias y el 1,3% de todos los cánceres. Su incidencia es sustancialmente menor entre las personas asiáticas y más elevada entre los judíos Ashkenazi.

Se estima que su incidencia continuará su tendencia ascendente. Afecta sobre todo a personas mayores, (más del 70% son >65 años; la mediana de la edad en el momento del diagnóstico es 72 años). Los hombres y las personas de raza blanca son más frecuentemente afectados que las mujeres y otras razas.

Etiología

Se piensa que existe una predisposición genética para la LLC, con mayor prevalencia entre los familiares de pacientes con LLC esporádica, y se conocen hasta 6 polimorfismos de nucleótidos únicos que confieren mayor riesgo de desarrollar LLC.

Recientemente, un estudio de secuenciación de todo el genoma informó que las mutaciones de la LLC pueden atribuir a 3 procesos de mutación clave: 2 tipos de firmas de deaminasa de citidina inducida por la activación e y una firma genética del envejecimiento, que funcionan en diferentes momentos, a lo largo de la evolución de la LLC.

La frecuencia de la LLC aumenta progresivamente con la edad, lo que sugiere que también la exposición persistente a un antígeno del envejecimiento propio o no propio puede ser un factor predisponente.

Se destaca que, entre los pacientes con hepatitis C, la incidencia de LLC es significativamente mayor que en la población general. Aunque las personas que viven en granjas o expuestas al Agente Naranja están en mayor riesgo de desarrollar LLC y la exposición al sol protege su inicio, nunca se ha comprobado una clara asociación entre la LLC y la exposición a la radiación ionizante.


Presentación clínica

Los pacientes con LLC tienen presentaciones clínicas variadas. La mayoría son asintomáticos y la LLC es diagnosticada solo por un hallazgo incidental de linfocitosis en un hemograma, que puede ir acompañada, en un grado variable, con anemia y/o trombocitopenia.

En algunos casos, los pacientes también pueden tener linfadenopatías palpables y/o hepatoesplenomegalia, que en casos raros puede provocar síntomas secundarios a una compresión local.

Las presentaciones extraganglionares y/o extramedulares son raras, siendo más frecuente la participación de la piel y del sistema nervioso central.

Una minoría de pacientes presentará síntomas constitucionales, como fiebre persistente, sudores nocturnos, y/o pérdida de peso involuntaria, mientras que la fatiga es un síntoma común.

Finalmente, la LLC puede diagnosticarse como consecuencia de la aparición de signos y síntomas clínicos secundarios a sus complicaciones y no por su participación directa, incluyendo las enfermedades autoinmunes, las infecciones o segundos cánceres.

Diagnóstico

La biopsia de la médula ósea no es necesaria para diagnosticar la LLC, pero se puede hacer cuando existe anemia y/o trombocitopenia

El diagnóstico de LLC requiere la presencia de al menos 5 × 109/ de linfocitos B en la sangre periférica y de una población clonal de células B, detectada por citometría de flujo, positiva para la restricción de cadenas ligeras (kappa o lambda), CD5, CD23, CD79b y, la expresión de inmunoglobulina de superficie y bajos niveles de CD20.

Al examen microscópico simple, las células tienen un aspecto típico de células manchadas, que corresponden a artefactos de los linfocitos dañados durante la preparación de la diapositiva.

Raramente, las células de la LLC pueden tener una morfología atípica definida, como más del 15% de células con núcleos hendidos y/o características linfoplasmocitoides, y un inmunofenotipo atípico, con un puntaje modificado de Matutes <4 (basado en la expresión atípica de CD5, CD23, FMC7, inmunoglobulina de superficie, CD22, y/o CD79b); esta entidad a veces es denominada LLC atípica o variante.

Las principales entidades que deberían ser incluidas en el diagnóstico diferencial de la LLC son el linfoma de células del manto (LCM), el linfoma de la zona marginal esplénica, y la leucemia prolinfocítica de células B. La detección de t(11;14) mediante la hibridación fluorescente in situ (FISH, del inglés)) permite diferenciar la LCM de la LLC.

A diferencia de  esta última, el linfoma del margen esplénico, rara vez es positivo para CD23, mientras que puede ser positivo para CD5 en el 5% a 10% de los casos, e invariablemente nunca involucra la médula ósea,

Finalmente, la leucemia prolinfocítica de células B se presenta con >55% de prolinfocitos en la sangre periférica y es CD5 positiva, pero CD23 negativa. Es raro que las características de otros trastornos linfoproliferativos se superpongan a la LLC.

Cuando se detecta una población clonal de células B en los ganglios linfáticos agrandados, en ausencia de linfocitos clonales periféricos, el término que debe usarse es el de linfoma linfocítico pequeño, identificando a una variante clínica de la misma entidad histopatológica.

La presencia de una población clonal de células B en sangre periférica <5 × 109/l de células B y ningún otro signo de un trastorno linfoproliferativo identifica a una tercera entidad denominada linfocitosis monoclonal de células B.

La biopsia de la médula ósea no es necesaria para diagnosticar la LLC, pero se puede hacer cuando existe anemia y/o trombocitopenia, para diferenciar entre la autoinmunidad y la mieloptisis, con implicancias terapéuticas.


Pronóstico

Dada la gran heterogeneidad de las manifestaciones clínicas de la LLC, se ha intentado identificar factores pronósticos, con el fin de asesorar mejor a los pacientes. La primera herramienta pronóstica fue proporcionada hace más de 4 décadas por Rai y Binet, quienes desarrollaron 2 sistemas de estadificación separados que hoy llevan sus nombres basados en parámetros clínicos simples, como el recuento completo de las células sanguíneas y el examen físico.

Las 5 etapas identificadas por Rai y las 3 identificadas por Binet se asocian claramente con diferentes resultados clínicos. Más tarde, se establecieron otros parámetros fácilmente medibles, como la duplicación en el tiempo del recuento absoluto de linfocitos y el patrón de invasión de la médula ósea, pero su poder es limitado.

Sistemas de estadificación de Rai y Binet para la leucemia linfática crónicaa
Estadios Rai Estadios Binet
0   Solo linfocitosis A  <3 linfadenopattías
I   Linfadenopatías B  ≥3 linfadenopatías
II  Esplenomegalia o hepatomegalia  
III Anem ia (Hb <11g/dl) C  Hemoglobina  <11g/dl) y/o recuento de plaquegtas <100 × 109/l
IV Trombocitopenia (recuento de plaquegtas <100 × 109/l)  
aFactores de conversión SI: para convertir valores de Hb a g/l multiplicar por 100

Las técnicas más nuevas, como los ensayos inmunoenzimáticos, la citometría de flujo, la citogenética y la biología molecular han brindado marcadores pronósticos más confiables.

Los parámetros séricos medidos mediante el análisis inmunoenzimático simple, incluyen la b2-microglob47ulina (B2M) y los niveles de timidinacinasa.

Un nivel de B2M >3,5 mg/l y un nivel de timidinacinasa >8,5 U/l se asocian con una carga mayor de la enfermedad y una supervivencia más corta.

Los 3 marcadores pronósticos más comúnmente empleados basados en la citometría de flujo son la expresión de CD38, ZAP70 (que son proteínas involucradas en la señalización del receptor de células B) y CD49d (una integrina de superficie). Su expresión es un factor independiente que se relaciona con una supervivencia más corta. Se destaca que CD49d también puede estar asociado a linfadenopatías.

Dado que la tasa mitótica celular en la LLC es baja, a diferencia del análisis de bandas cromosómicas convencional, la FISH es la técnica más común para evaluar las aberraciones genéticas recurrentes en estos pacientes.

Los pacientes con deleción 17p y/o eliminación 11q experimentan un curso clínico más agresivo que los pacientes con deleción 13q, trisomía 12, o ninguna anormalidad de la FISH. Por otra parte, deleción 11q y la trisomía 12 también se asocian con linfadenopatía, y la trisomía 12 puede aumentar el riesgo de síndrome de Richter y segundos cánceres.

A pesar de sus limitaciones, últimamente el análisis citogenético convencional ha recuperado importancia pronóstica para la LLC, mostrando que los cariotipos complejos se asocian con peores resultados, incluyendo un riesgo mayor de síndrome de Richter. Las aberraciones genómicas también pueden detectarse mediante técnicas basadas en la reacción en cadena de la polimerasa.

Los receptores de células B raramente son evaluados en la práctica clínica. Se ha intentado integrar a todos los factores pronósticos antes descritos en un único puntaje pronóstico.

Una revisión sistemática y un metaanálisis han informado que la evidencia publicada es suficiente para recomendar el FISH y el análisis del gen variable de inmunoglobulina de cadenas pesadas (IGHV, del inglés) como pruebas clínicas estándar para todos los pacientes con LLC recién diagnosticada.

Por otra parte, se ha formulado un índice pronóstico internacional en base a la edad, los niveles de B2M, el estadio Rai, la presencia de 17p (o de la mutación TP53) detectada por FISH y el estado mutacional IGHV62. Sin embargo, en las guías aún no se recomienda utilizar el puntaje pronóstico, ya que no contempla las comorbilidades, un factor importante en el curso clínico de los pacientes con LLC, dado la mediana de la edad en el momento del diagnóstico (72 años). Además del pronóstico, muchos de estos marcadores también pueden tener un valor predictivo y guiar las decisiones terapéuticas.


Indicaciones para el tratamiento

No todos los pacientes con LLC requieren tratamiento en el momento del diagnóstico, y la mayoría puede someterse a una vigilancia activa durante muchos años antes de requerir un tratamiento. Las indicaciones se basan principalmente en 3 elementos: síntomas, hemograma completo y hallazgos del examen físico.

Indicaciones para iniciar el tratamiento de la leucemia linfática crónica
Indicaciones terapéuticas
  • Síntomas constitucionales progresivos
  • Insuficiencia progresvia de la médula ósea: anemia y/o trombocitopenia
  • Linfadenopatías progresivas (al menos 10 cm)
  • Hepatomegalia o esplenomegalia progresivas
  • Linfocitosis progresiva (tiempo de duplicación <6 meses)
  • Anemia hemolítica autoinmune refractaria a los esteroides y/o trombocitopenia inmunológica

Los síntomas constitucionales, definidos como fiebre persistente e inexplicable (temperatura >38°C) y/o pérdida de peso (>10% del peso base en el transcurso de menos de 6 meses) y/o sudores nocturnos severos, pueden representar una primera indicación para el tratamiento.

La linfocitosis progresiva, la hemoglobina <10 g/dl o un recuento de plaquetas <100 ×n 109/l representan otra indicación de tratamiento. Se destaca que, en lugar del número absoluto de linfocitos, las guías recomiendan la duplicación de los linfocitos en el tiempo (la duplicación rápida es cuando ocurre en menos de 6 meses).

Por otra parte, en presencia de anemia y/o trombocitopenia, siempre se debe descartar una etiología autoinmune, y solo la anemia hemolítica autoinmune refractara y/o la púrpura trombocitopénica idiopática requieren una pronta iniciación de la terapia específica para la LLC. Finalmente, el tratamiento está recomendado en presencia de linfadenopatía progresiva y/o sintomática (>10 cm) y/o hepatoesplenomegalia.

Es importante destacar que la falta de datos para apoyar la intervención temprana deriva de la era quimioinmunoterapéutica; hay varios ensayos en curso dirigidos a esclarecer este dogma, particularmente en relación con los pacientes de alto riesgo, utilizando agentes nuevos menos tóxicos, como el ibrutinib.

?Evaluación de la respuesta

La evaluación de la respuesta sigue los lineamientos emitidos por las guías de 2008, aunque su calendario y la validez pueden ser cuestionados por el advenimiento de nuevos agentes biológicos.

Según la experiencia de la era de la quimioinmunoterapia, la respuesta debe evaluarse 2 a 3 meses después de finalizada la terapia y debe basarse en el recuento completo de células sanguíneas, los hallazgos del examen físico y de la biopsia de médula ósea; no se recomienda la tomografía computarizada fuera de los ensayos clínicos.

Es interesante que el beneficio de la remisión clínica completa con la recuperación incompleta de la médula ósea parece ser comparable al de la remisión completa. Si se cumplen los criterios de resolución completa pero la médula ósea incluye nódulos linfocíticos, el término recomendado es remisión parcial nodular, y el pronóstico es más parecido al de la remisión parcial.

En los últimos años, ha ganado cada vez más importancia la erradicación de la enfermedad residual mínima, medida por citometría de flujo de 4 colores, con una sensibilidad <0,01%.

En particular, la negativización de la enfermedad residual mínima después de la quimioinmunoterapia ha sido prospectivamente asociada con una supervivencia libre de progresión prolongada y una supervivencia general con evidencia retrospectiva de que la erradicación temprana puede dar lugar a la interrupción del tratamiento.

Sin embargo, aún no se han obtenido datos similares con agentes más nuevos como el ibrutinib, el idelalisib y el venetoclax. Las guías estándar no recomiendan el monitoreo y el éxito de la enfermedad residual mínima.

Tratamiento

En los últimos años, el tratamiento de la LLC ha avanzado mucho, pero todavía no se ha alcanzado un manejo óptimo de los pacientes de alto riesgo, en particular los que padecen la enfermedad recidivante, que tienen deleción 17p.

 

          

Diagrama de flujo de la estrategia de tratamiento para la leucemia linfocítica crónica. Apto: En EE. UU. se define aptos a los pacientes < 65 años, con un buen estado funcional y en Europa como pacientescon un depuración de creatinina  ≥70 ml/min y un índice de comorbilidad ≤6 puntos. BR = bendamustina y rituximab; CLL = leucemia linfocítica crónica; FCR = fludarabina, ciclofosfamida y rituximab; IGHV = gen variable de inmunoglobulina de cadena pesada.

Cada vez más se demuestra que algunos de los factores pronósticos descritos anteriormente, como la deleción 17p (o la mutación TP53), la mutación IGHV y una citogenética compleja tienen valor predictivo, y su evaluación puede guiar las decisiones terapéuticas.

> Terapia inicial

La decisión sobre el tratamiento óptimo de primera línea para pacientes con LLC se basa en varios factores, como la condición física y las características biológicas de la enfermedad en el paciente.

Los pacientes <65 años, con buen estado general o los pacientes con una depuración de creatinina ≥70 ml/min y un índice de comorbilidad en la escala de calificación ≤6 puntos son buenos candidatos para la quimioinmunoterapia con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR).

El tratamiento de primera línea con FCR se asocia con una tasa de respuesta del 90% al 95% y una tasa de recuperación completa del 40% al 75%. Típicamente, se administran 6 ciclos, y la interrupción temprana basada en el logro de la erradicación de la enfermedad residual mínima aún no ha demostrado prospectivamente su efectividad.

La mielosupresión prolongada, las infecciones tempranas y tardías y los segundos cánceres siguen constituyendo las principales preocupaciones con el uso de este régimen.

Se ha descrito mejor tolerancia con la combinación de bendamustina y rituximab. Este régimen debe ser considerado en los pacientes mayores, pues se ha demostrado que tiene una eficacia comparable al uso de FCR. Sin embargo, el uso de FCR en los pacientes >65 años no ha modificado la tasa de supervivencia libre de progresión, a pesar del aumento de las complicaciones infecciosas.

El seguimiento a largo plazo de un subgrupo de pacientes identificados por la ausencia de IGHV no mutado y la supresión de 17p (o mutación TP53) ha demostrado que la quimioinmunoterapia puede ser curativa.

res estudios han informado que en los pacientes sin supresión de 17p, la administración de FCR como terapia de primera línea se asocia con una supervivencia libre de progresión y una supervivencia general significativamente más prolongadas, en presencia de IGHV mutado, en comparación con la observada en los pacientes con IGHV no mutado; más de la mitad de los pacientes del primer grupo seguían libres de enfermedad después de una mediana de seguimiento >10 años.

Para los pacientes con deleción 17p o mutación TP53, los resultados a largo plazo con quimioinmunoterapia son subóptimos. El tratamiento estándar actual para estos pacientes es ibrutinib, un inhibidor de la tirosinacinasa Bruton, por vía oral, selectivo e irreversible. Con este fármaco se alcanzaron tasas de respuesta elevadas (84%-97%) pero las tasas de remisión completa fueron solo del 12% al 23%; la mayoría de los pacientes logra una remisión parcial (principalmente por persistencia de la enfermedad de la médula ósea) o una remisión parcial con linfocitosis.

Sin embargo, los pacientes tuvieron una supervivencia libre de progresión y una supervivencia general prolongadas, incluyendo aquellos con deleción 11q, deleción 17p y/o IGHV no mutado los efectos adversos principales del ibrutinib son la hipertensión, la fibrilación auricular, la neumonía, la neutropenia, el dolor musculoesquelético, la diarrea, el sangrado y la interacción farmacológica.

El tratamiento también puede ser administrado en los pacientes frágiles, porque la mayoría de ellos lo tolera bien. Para esta población, el tratamiento de primera línea se puede hacer con una combinación de clorambucilo y un anticuerpo monoclonal anti-CD20.

Con rituximab, la tasa de respuesta global es del 82% al 84%, y la mediana de la supervivencia libre de progresión es de 24 a 35 meses; se han observado resultados similares con clorambucilo combinado con anticuerpos monoclonales más nuevos, como el ofatumumab o el obinutuzumab.

En los pacientes muy frágiles con múltiples comorbilidades, el único agente terapéutico que puede ser considerado es el anticuerpo monoclonal anti-CD20, aunque la tasa de respuesta general y la supervivencia libre de progresión son menores.

En pacientes ≥65 años con LLC no tratada previamente, sin deleción 17p, el ibrutinib fue superior al clorambucilo en cuanto a la tasa de respuesta, supervivencia y toxicidad. Algunos estudios indican que el ibrutinib es superior a cualquier terapia que incluya clorambucilo.

El ibrutinib es un régimen de primera línea apropiado para los pacientes que no son elegibles para la quimioinmunoterapia basada en la aptitud clínica y es el régimen recomendado en presencia de deleción 17p/mutación TP53.

Tratamiento de la recidiva de la enfermedad

A pesar del progreso reciente en el tratamiento de la enfermedad recidivante o refractaria, todavía no se han obtenido resultados satisfactorios. Un desafío importante es que esta población tiene numerosos factores adversos, como el IGHV no mutado y la mutación de TP53.

De hecho, mientras que en el momento del diagnóstico las anomalías en el brazo corto del cromosoma 17 aparecen en casi el 5% de los pacientes, usando las por pruebas citogenéticas convencionales, y hasta en el 9% si se utiliza la FISH, en los pacientes con recaídas y enfermedad refractaria la prevalencia puede ser tan elevada como 30%-40% de los pacientes.

Aunque los pacientes que experimentan recaída a los 24 a 36 meses después de la quimioinmunoterapia de primera línea pueden ser tratados nuevamente con el mismo régimen, la mediana de la supervivencia libre de progresión después de la terapia de rescate es solo de 21 meses.

Incluso en los pacientes de alto riesgo, como aquellos que recaen dentro de los primeros 3 años o que tienen mutación TP53 y/o IGHV no mutado, los resultados del tratamiento de rescate con fludarabina son más decepcionantes.

Con ofatumumab se observan respuestas a corto plazo; se trata de un agente aprobado para pacientes que experimentan recaída después de la quimioinmunoterapia o cuya LLC es refractaria a dicho tratamiento. Claramente, existe necesidad de terapias para pacientes con LLC recidivante.

El uso de ibrutinib como terapia de rescate cambió considerablemente el tratamiento y el pronóstico de los pacientes con  LLC recidivante. Las opciones más comunes para los pacientes que experimentan recaída después de la quimioinmunoterapia y/o ibrutinib son el idelalisib (combinado con rituximab) y el venetoclax. El idelalisib es un inhibidor potente y selectivo de PI3K-d, una cinasa relacionada con la vía de señalización del receptor de las células B.

Ha sido investigado combinado con rituximab en pacientes con recaída refractaria de la LCC y logró una tasa de respuesta general del 81%.

La principal preocupación con el uso de este agente es su perfil de toxicidad, particularmente colitis, hepatitis, neumonitis y sarpullido; estos efectos adversos pueden estar mediados por inmunidad. En consecuencia, en EE. UU. el uso del idelalisib actualmente se encuentra limitado a las recaídas.

El venetoclax es un mimético de BH3 dirigido a BCL2, una proteína con exceso de expresión en la LLC. Los efectos adversos principales son la neutropenia y el síndrome de lisis tumoral. Debido a esto últ8mo, siempre se administra con un esquema inicial con dosis pequeñas, comenzando con 20 mg hasta alcanzar la dosis objetivo de 400 mg/día, en más de 5 semanas.

Al iniciar el tratamiento de los pacientes con alto riesgo de síndrome de lisis tumoral puede ser necesaria la hospitalización. En ensayo de fase 3 de pacientes con LLC recidivante/refractaria tratados con venetoclax combinado con rituximab, la supervivencia libre de progresión fue más prolongada, en comparación con la quimioinmunoterapia, (bendamustina y rituximab). Durante un seguimiento prolongado, cada vez más se observa resistencia y/o intolerancia a todos los agentes antes mencionados, debido a mecanismos poco conocidos.

Terapia de mantenimiento

Como estrategias de consolidación para prolongar la duración de la respuesta, se han explorado tratamientos con anticuerpos como rituximab y ofatumumab, con un éxito moderado.

La lenalidomida es un fármaco inmunomodulador oral con actividad para el tratamiento de la LLC, incluyendo la forma recidivada. Cuando en un estudio la lenalidomida fue comparada con el placebo se observó una prolongación significativa de la supervivencia libre de progresión, administrada tanto después de la terapia de primera línea o como medicamento de rescate.

El German CLL Study Group realizó un estudio aleatorizado doble ciego para evaluar la eficacia del tratamiento de mantenimiento con lenalidomida en comparación con el placebo entre los pacientes con enfermedad residual después de FCR como tratamiento de primera línea y tenían al menos un factor pronóstico desfavorable.

La mediana de la supervivencia libre de progresión en los pacientes asignados al azar a la lenalidomida fue significativamente más larga que la de los pacientes asignados al azar para recibir el placebo, con un riesgo relativo de reducción de la progresión del 80%. Otros estudios obtuvieron resultados similares.

Papel del trasplante de células madre

El advenimiento de nuevos agentes biológicos capaces de lograr respuestas duraderas en pacientes de alto riesgo está cambiando el paradigma de tratamiento de la LLC, disminuyendo considerablemente la cantidad de pacientes evaluados para trasplante de células madre.

Sin embargo, en ausencia de datos de seguimiento prolongado, la terapia con células madre alogénicas debería seguir siendo considerada para los pacientes con LLC recidivada o refractaria, con deleción 17p/mutación TP53, una vez que el tratamiento consiguió la remisión.

De hecho, con el uso de regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida, la mortalidad temprana disminuyó, pero la supervivencia a los 5 años no superó el 60%, mayormente debido a la mortalidad no relacionada con la enfermedad, debida a enfermedad del injerto contra el huésped aguda o crónica.

Complicaciones

> Trastornos autoinmunes

Entre las complicaciones no hematológicas se encuentran el angioedema adquirido, la glomerulonefritis y el pénfigo paraneoplásico

Los pacientes con LLC tienen un sistema inmune desregulado, que puede ocasionar complicaciones autoinmunes. Por razones poco claras, las manifestaciones  hematológicas autoinmunes más comunes de la LLC son hematológicas.

Entre las complicaciones no hematológicas se encuentran el angioedema adquirido, la glomerulonefritis y el pénfigo paraneoplásico. Las citopenias autoinmunes ocurren en el 4% al 10% de los pacientes con LLC, siendo el 2 más comunes la anemia hemolítica autoinmune y la púrpura trombocitopénica idiopática.

n ausencia de progresión de la LLC, estas dos complicaciones pueden ser tratadas con corticosteroides o rituximab, similar a su presentación no asociada a la LLC. Sin embargo, en presencia de progresión o refractariedad, el tratamiento de la LLC es seguro. Siempre hubo preocupación en cuanto a que el uso de la fludarabina podría exacerbar las citopenias autoinmunes, probablemente por agotamiento de las células T reguladoras.

Como consecuencia, el tratamiento al que fueron sometidos los pacientes no contenía fludarabina; pero dicha preocupación ha disminuido con el agregado de rituximab a análogos de nucleósidos. Recientemente, se ha sugerido al ibrutinib como un tratamiento potencial de las citopenias autoinmunes en la LLC, pero su uso hasta la fecha sigue siendo anecdótico.

> Infecciones

Aunque los agentes empleados para el tratamiento de los pacientes con LLC suelen asociarse con complicaciones infecciosas, dado el inmunodeficiencia humoral y celular observada en esta enfermedad, incluso los pacientes sin tratamiento previo tienen un riesgo mayor de infecciones comparados con la población general.

Mientras que el número y función de las células T no son  rutinariamente monitoreados, los niveles de inmunoglobulina se obtienen fácilmente: los pacientes con hipogammaglobulinemia e infecciones bacterianas pueden beneficiarse de la administración de gammaglobulina.

Por otra parte, los pacientes con infecciones leves a moderadas pero frecuentes, pueden ser consideraros para su administración profiláctica.

Debido a los mecanismos patogénicos que intervienen en la LLC, los pacientes deben ser abordados como pacientes de alto riesgo, recibiendo asesoramiento con respecto a la influenza, las infecciones neumocócicas y el tétanos, la difteria y las vacunas acelulares contra la tos ferina, a pesar de la limitada capacidad que tienen estos pacientes para conseguir una respuesta inmunológica efectiva; por otra parte, deben evitarse las vacunas vivas atenuadas.

> Segundos cánceres

Los segundos cánceres están presentes en el momento del diagnóstico de la LLC en el 15% al 18% de los pacientes y representan la causa final de la muerte en aproximadamente el 19% de los individuos afectados. Incluso entre los pacientes no tratados, los segundos cánceres son más frecuentes que en la población general, particularmente los cánceres de piel y de próstata, y tienden a comportarse de manera más agresiva.

A pesar de la evidencia de la asociación entre las características específicas de la LLC (como la presencia de trisomía 12) y la incidencia de segundos cánceres, el mecanismo para este aumento de la incidencia no se conoce por completo y es probable que coincida con inmunodeficiencias asociadas a la LLC.

Los pacientes con LLC deben ser aconsejados con respecto al uso de pantalla solar y ropa de protección y deben someterse a un examen anual de la piel. Por otra parte, los pacientes con LLC también deberían cumplir con las pruebas de detección del cáncer, apropiadas para su edad, como colonoscopia, mamografía y detección del cáncer de cuello de útero.

> Síndrome de Richter

Este síndrome se define como el desarrollo de un linfoma agresivo en un paciente con LLC anterior o concomitante. En el 95% de los casos, su histología está representada por un linfoma difuso de células B grandes mientras que el 5% restante corresponde al linfoma Hodgkin.

Se estima que la prevalencia del síndrome de Richter está entre el 1% y el 23%, aumentando en los pacientes con factores de riesgo, como el estadio Rai avanzado, las linfadenopatías difusas, la deleción 17p, la trisomía 12, el IGHV no mutado y las mutaciones TP53 o NOTCH1.

La mediana del tiempo de inicio de este síndrome es 2 a 6 años después del diagnóstico de LLC, y los pacientes típicamente presentan síntomas constitucionales, linfadenopatía voluminosa difusa y niveles elevados de lactato deshidrogenasa.

La tomografía computarizada por emisión de positrones característicamente revela ganglios linfáticos ávidos de fluorodesoxiglucosa; tales hallazgos son cruciales para guiar la biopsia , para la confirmación histológica.

El pronóstico de los pacientes con síndrome de Richter es sombrío, particularmente cuando está clonalmente relacionado con una LLC anterior o concomitante; de hecho, los casos de síndrome de Richter que no tienen la misma secuencia de IGHV que el clon de LLC anterior o concomitante se producen en el 20% de los casos y se comportan como un linfoma difuso de células B grandes de novo, con respuestas frecuentes y duraderas a la combinación de rituximab, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona.

En los pacientes síndrome de Richter clonalemnte relacionado con la LLC, este régimen puede producir una tasa de respuesta general del 67%, pero la mediana de la supervivencia libre de progresión es solo de 10 meses, y los regímenes de quimioterapia más intensivos no han podido mejorar los resultados.

Recientemente, se han obtenido respuestas inhibiendo el punto de control con terapia de células T receptoras de antígenos quiméricos. Finalmente, si se logra la remisión, los pacientes deberían recibir un trasplante de células madre alogénicas, siendo para ellos la única opción curativa.


Conclusión

El pronóstico de los pacientes con LLC ha mejorado notablemente en los últimos años, con el advenimiento de nuevos agentes biológicos, como ibrutinib, idelalisib y venetoclax.

Aunque todavía faltan datos de seguimiento prolongado, el ibrutinib ha superado lentamente a la quimioinmunoterapia como tratamiento de primera línea estándar para los pacientes con cuadros de pronóstico desfavorable y para pacientes frágiles.

El venetoclax y la combinación de idelalisib y rituximab están actualmente entre las opciones óptimas de tratamiento más populares para pacientes con recaída después del tratamiento con ibrutinib. Entre los nuevos desafíos se hallan el manejo de la toxicidad específica del agente (por ej., fibrilación auricular, colitis, lisis tumoral) y la aparición de resistencia.

Finalmente, a pesar del advenimiento de la inmunoterapia, el tratamiento de los pacientes con síndrome de Richter sigue siendo subóptimo.


Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti

 

 

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