El rol de la hiperinsulinemia en la obesidad y la diabetes 2

Clínicamente, la diabetes tipo 2 se manifiesta como la disfunción e insuficiencia progresiva de las células ß, con afectación de la secreción de insulina y/o de la masa funcional de células ß frente a la resistencia a la insulina.

La secreción de insulina está alterada de muchas maneras en la diabetes tipo 2, entre ellas la pérdida de la primera fase de la secreción de insulina, la pérdida de la pulsatilidad normal y la incapacidad de volver rápidamente a los valores basales, que son también signos de inmadurez funcional.

La secreción más continua de insulina en personas con diabetes tipo 2 podría en teoría inducir más resistencia a la insulina a través de un proceso de desensibilización.

La resistencia a la insulina de las células ß podría también participar en la patogénesis de la diabetes tipo 2, ya que se informó que la insulina reduce su propia secreción y esta autorregulación negativa está alterada en las personas obesas. Es evidente que la diabetes tipo 2 se asocia con un conjunto de círculos viciosos.

Numerosos estudios señalan a la hiperinsulinemia en ayunas como el blanco más importante en la obesidad.

Si la hiperinsulinemia es un factor causal en la obesidad y la resistencia a la insulina, dos eventos tempranos clave en el camino hacia la diabetes tipo 2, debería ser posible prevenir o revertir estos efectos mediante la supresión temprana de la secreción excesiva de insulina. Numerosos estudios señalan a la hiperinsulinemia en ayunas como el blanco más importante en la obesidad.

La insulina en ayunas es el producto de la masa física de células ß, la producción de insulina y la capacidad de las células ß sanas para desactivar los numerosos mecanismos que estimulan la liberación de insulina. El tratamiento ideal probablemente exigiría la reducción específica de la insulina en ayunas.

En los últimos 5 años, el grupo de los autores publicó investigaciones sobre los efectos de la disminución directa de la producción sobre la secreción de insulina, la masa de células ß, la homeostasis de la glucosa, la sensibilidad a la insulina, la obesidad, y la duración de la vida en ratones mediante ingeniería genética. Efectuaron estos estudios con la esperanza de que aclararan las relaciones causales entre hiperinsulinemia, sensibilidad a la insulina y obesidad.

La primera publicación comparaba ratones experimentales machos heterocigotos (Ins 1^{+/ -}: Ins 2 ^-/-) con otros de la misma camada con ambas copias de Ins1 (Ins 1^+/+ :Ins 2 ^-/- ), alimentadas con una dieta moderada o rica en grasas desde el destete. Los ratones de control con ambas copias de Ins1 mostraron notable aumento de la insulina tras solo 5 semanas de dieta hipergrasa y previo a  las diferencias en el peso corporal, mientras que los valores de insulina circulante estaban muy disminuidos en los ratones con una copia de Ins1 a las 5 y a las 52 semanas de vida.

La dieta hipergrasa causó el aumento que cabía esperar de la masa de células ß en los ratones de control Ins1^+/+: Ins 2 ^{_/ _} después de un año, pero esta hiperplasia de la células ß se previno en las ratas Ins 1^{+/ -} : Ins ^{2 -/-} con producción reducida de insulina. Este estudio demostró que la obesidad inducida por la dieta se podía evitar previniendo específicamente la hiperinsulinemia en las ratas Ins 1^{+/ -} : Ins 2 ^{-/ -}.

El menor peso en los ratones se debió a almohadillas de grasa significativamente menores, aumento del gasto calórico y valores altos de UCP1 en el tejido adiposo blanco, que sugería un fenotipo similar al de la grasa parda. Los resultados en ratones machos brindan evidencia de que la hiperinsulinemia es anterior a la obesidad, que se puede prevenir si se evita que los valores de insulina aumenten.

En un segundo estudio, se emplearon ratones hembras que no tenían Ins1, a fin de explorar la función de Ins2 en la hiperinsulinemia y la obesidad. Nuevamente controlaron durante 1 año a los ratones experimentales (Ins1 ^{_/ _}:Ins2 ^{+/ _}) y a los controles de la misma camada (Ins1 ^{_/ _}:Ins2^+/+) que siguieron una dieta moderada o rica en grasas. Aquí hallaron que la reducción de la dosis de genes Ins2 disminuyó significativamente la insulina circulante en ratones hembra, pero eso fue transitorio y al término de 1 año, los ratones experimentales hipersegregaban insulina.

Los ratones hembra experimentales estaban protegidos contra la obesidad inducida por la alimentación, con valores menores de tejido adiposo. Sin embargo, este modelo experimental no detectó un fenotipo tipo grasa parda. Un estudio piloto que reemplazó el péptido Ins2 mediante bombas miniosmóticas en ratones experimentales Ins1 ^{_/ _}:Ins2 ^{+/ _} mostró la reversión parcial del efecto anti-obesidad al reducir la dosis de genes Ins2.

En otra cohorte de los ratones experimentales se controló la duración de la vida y se observó que la disminución de la dosis de genes de insulina amplió significativamente esta duración.

Es de notar que se halló que los ratones hembra experimentales ancianos con reducción de la insulina circulante tenían valores de glucemia en ayunas significativamente menores con ambas dietas, debido al aumento de la sensibilidad a la insulina. Estos datos proporcionan la mejor evidencia in vivo de que la hiperinsulinemia endógena con el tiempo puede contribuir a la resistencia a la insulina.

Estos estudios identificaron diferencias según el sexo en las relaciones entre la dosis de gen Ins2 y la insulina en ayunas. En relación con las mediciones de insulina circulante tomadas de los ratonos hembra, sus compañeros de camada machos tuvieron valores de insulina muy variables que parecieron suprimirse en ratones con disminución de la dosis del gen Ins2.

Por lo tanto, no se pudo probar la hipótesis de que la hiperinsulinemia tiene un papel causal en la obesidad en esta cohorte. Es interesante haber observado una relación positiva entre el nivel de insulina circulante y la masa corporal en los ratones machos tras 1 año.

El trabajo de numerosos grupos también mostró que la acción indirecta sobre la secreción de insulina regula el peso corporal. Por ejemplo, los ratones que carecen de glutamato deshidrogenasa mitocondrial en sus células ßi muestran alrededor del 50% de disminución de la secreción de insulina estimulada por la glucosa y están totalmente protegidos contrala obesidad inducida por la dieta, con adipocitos significativamente más pequeños y almohadillas de grasa en el epidídimo.

Otro ejemplo proviene de estudios del receptor de la cinasa G unido a proteínas 2 (GRK2 por las siglas del inglés), que es importante en la secreción de insulina estimulada por la glucosa.

Los ratones GRK2 heterocigotos tienen reducción de la insulina, con menor aumento de peso que los ratones de control. Junto con los estudios publicados por los autores de este artículo, estos datos apoyan la idea de que la prevención del aumento de peso debida al  reducir la hiperinsulinemia puede ser un tratamiento favorable para la obesidad y la resistencia a la insulina.

Los estudios mencionados proporcionaron evidencia directa de que la hiperinsulinemia participa en la obesidad de los mamíferos y que la supresión de la insulina circulante ofrece protección transitoria o de por vida contra la obesidad.

Pero estos enfoques fueron preventivos y no se resolvió si esta reducción de la insulina podría servir como tratamiento en personas ya obesas. Para intentar responder a esta pregunta, los autores generaron un modelo de ratón en el que la dosis de gen de insulina se podía reducir mediante un sistema Cre-loxPsystem inducible.

Ratones machos experimentales (Ins1 ^{_/ _}:Ins2 ^f/+:Pdx1Cre^ERT) y compañeros de camada de control (Ins1 ^{_/ _}:Ins2 ^f/+) recibieron una dieta hipergrasa durante 12 semanas para estimular la hiperinsulinemia y la obesidad.

Fue notable hallar que la reducción parcial de la insulina en ratones adultos experimentales causó descenso del peso del 5 % dentro de las 5 semanas de tratamiento con tamoxifeno, con reducciones específicas de los depósitos adiposos gonadales y perirrenales y disminuciones de los niveles de proteínas y reducciones en los valores proteicos de Ptrf/Cavin en el tejido adiposo gonadal. Ptrf/ Cavin es un gen humano de la lipodistrofia que participa en la diferenciación de los adipocitos, la capacidad de expandirse y la captación de lípidos.

La adiposidad, y por extensión la obesidad, se pueden controlar mediante cambios moderados en los valores de insulina circulante

Estos resultados demuestran que la adiposidad, y por extensión la obesidad, se pueden controlar mediante cambios moderados en los valores de insulina circulante.

Estos valores fueron variables, pero se observó una recombinación casi total al usar un gen indicador, y la expresión de los islotes Ins2 ARNm, así como el contenido de insulina disminuyeron  significativamente en esos ratones experimentales. En conjunto, la evidencia de estos estudios experimentales, donde la insulina se suprime directamente, apoya la teoría de que la hiperinsulinemia puede tener una función causal en la obesidad de los mamíferos.

La reducción de los niveles circulantes de insulina puede proteger y revertir la adiposidad, la resistencia a la insulina y la hiperglucemia

Durante estos estudios también se prestó atención a la homeostasis de la glucosa. En el primer estudio, donde la producción de insulina disminuyó más intensamente, Ins1^+/ _:Ins2 ^{_/ _} tuvieron alteración de la homeostasis de la glucosa en relación con los controles Ins 1^+/+:Ins2 _/ _ tempranamente y se corrigió en la mayoría de los animales.

La reducción más moderada de la producción de insulina observada en ratones  Ins1 ^{_/ _}:Ins2^{+/ _} en relación con los controles condujo a tolerancia a la glucosa normal a través de toda su vida adulta, menor glucemia en ayunas y mejor sensibilidad a la insulina en la vejez.

Estos estudios demostraron que los efectos antiobesidad del accionar sobre la hiperinsulinemia  se produjeron en ausencia de alteración sostenida de la homeostasis de la glucosa.

Sin embargo, en el estudio de los autores con ratones ob/ob deficientes en leptina, la pérdida constitutiva de dos o tres genes de insulina atenuó el aumento de peso  en un 50–90% en relación con ratas ob/ob con tres de los cuatro alelos de insulina intactos, mientras que la reducción más importante de los valores de insulina circulante en el 75–95% produjo hiperglucemia en ayunas a las 4 semanas de vida y progresión de la diabetes.

Este resultado indicó la importancia de mantener la homeostasis de la glucosa para alanzar las ventajas de la reducción de la insulina. Recientemente los autores hallaron que el efecto antiobesidad al reducir moderadamente el exceso de insulina depende del mantenimiento de normoglucemia empleando el modelo inducible.

La mayoría de las cohortes estudiadas mostraron moderada supresión de la insulina, acompañada  de descenso del peso y normoglucemia, pero se observó una cohorte en un estudio piloto donde los valores de insulina disminuyeron al punto de que la glucemia en ayunas aumentó sobre el promedio de 16 mM y es notable que este grupo de ratones no haya respondido con descenso de peso.

Estas observaciones sugieren que la homeostasis de la glucosa es necesaria para los efectos beneficiosos de reducir la hiperinsulinemia en el contexto de la obesidad. Esto significaría que toda intervención a futuro para disminuir el exceso de insulina se debería hacer antes del inicio de la diabetes.

Estudios experimentales y clínicos proporcionan evidencia de que la hiperinsulinemia antecede a la obesidad y que la respuesta a la insulina también puede ser el aumento de peso.

La hipersecreción de insulina se puede prevenir farmacológicamente con el análogo de la somatostatinana octreotida o el abridor no selectivo de los canales de potasio diazoxida, que inhibe la despolarización de la membrana.

En una serie de estudios en ratones Zucker obesos, la diazoxida redujo el aumento de peso, pero los estudios clínicos con este fármaco no fueron tan claros.

Es posible que los resultados fueran diferentes en cada estudio debido a diferencia en las dosis de diazoxida.

El tratamiento con octreotida en obesos disminuyó el peso en dos estudios clínicos. Quienes más se beneficiaron fueron aquellos con el mayor grado de secreción de insulina. Los estudios con diazoxida y octreotida no se deben interpretar como evidencia sólida de la importancia fundamental de la hipersecreción de insulina en la obesidad, ya que ambas pueden impactar directamente sobre otros órganos que también participan en la regulación del peso, entre ellos el tejido adiposo blanco y el hipotálamo.  

Las personas obesas que segregan valores más altos de insulina responden mejor a las dietas que disminuyen la glucemia y la insulinemia posprandiales

Existen numerosas intervenciones dietéticas posibles para el descenso de la insulina, entre ellas dietas escasas en hidratos de carbono, ayuno intermitente, alimentación con tiempo restringido y hasta simple restricción calórica, ya sea mediante modificación de la dieta o cirugía bariátrica.

Si bien los valores basales de insulina en personas sanas y en animales de experimentación son muy variables, la evidencia sugiere que las personas obesas que segregan valores más altos de insulina responden mejor a las dietas que disminuyen la glucemia y la insulinemia posprandiales, mientras que los obesos con valores menores de secreción de insulina responden mejor a la dieta hipograsa.

Los pacientes con hiperinsulinemia tras el descenso de peso son más propensos a volver a engordar. El mayor descenso de peso fue en las personas no diabéticas tras un estudio aleatorizado con 2 años de dieta baja en hidratos de carbono.

Los siguientes grandes descensos fueron con la dieta mediterránea y la dieta hipograsa. La restricción del consumo de fructosa es otra intervención dietética con buenos resultados en niños obesos, ya que baja la hiperinsulinemia.

Aunque su efecto sobre la obesidad no es tan claro, la evidencia sugiere una relación positiva entre el bajo consumo de azúcar y los valores bajos de insulina en ayunas.

En resumen, hay numerosas intervenciones dietéticas para el descenso de la insulina que  pueden tener efectos positivos sobre la obesidad y la sensibilidad a la insulina.  

La reducción de los niveles circulantes de insulina puede proteger y revertir la adiposidad, la resistencia a la insulina y la hiperglucemia. La reducción moderada de los niveles de insulina al comienzo del aumento de la secreción de insulina (negro) reduce de forma efectiva la adiposidad, la resistencia a la insulina y la hiperglucemia.