Un ensayo clásico y fundamental que muy pocos han leído | 25 ABR 18
Alostasis: otro modelo para pensar las enfermedades prevalentes
Las principales enfermedades como la hipertensión esencial y la diabetes tipo 2 obedecen a causas que el modelo de homeostasis no puede explicar. Se propone un modelo alostático que cambia el modo de pensar la clínica
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Terapéutica racional

Terapéutica racional: ¿dónde intervenir?

La homeostasis trata los objetivos de bajo nivel

Siguiendo el modelo de homeostasis, los médicos intentan restaurar cada parámetro a lo que consideran un nivel "apropiado". Por lo tanto, la hipertensión se trata con medicamentos que se dirigen a los tres principales efectores de la presión elevada:

  1. Diuréticos para reducir el volumen de sangre.
  2. Antagonistas vasoconstrictores para dilatar el árbol vascular.
  3. Antagonistas de la frecuencia cardíaca para reducir el gasto cardíaco.

La industria farmacéutica continúa centrándose en una miríada de moléculas que regulan estos tres mecanismos, y la investigación fundamental promete ampliamente identificar nuevos objetivos. Por lo tanto, las quinasas WNK y sus vías de señalización asociadas "pueden ofrecer nuevos objetivos para el desarrollo de fármacos antihipertensivos" (Wilson et al., 2001); como podría ser la subunidad ß1 del canal de potasio activado por calcio (Brenner et al., 2000), y los objetivos genéticos del receptor de estrógeno ß (Zhu et al., 2002).

Lo mismo es cierto para la obesidad.

Una revisión reciente enumera seis neuromoduladores que aumentan la alimentación y diez que disminuyen la alimentación, y luego concluye, "un régimen de múltiples fármacos dirigido a múltiples sitios dentro del sistema de regulación del peso puede ser necesario para lograr y mantener la pérdida de peso en muchos individuos "(Schwartz, et al., 2000).

De manera similar, un estudio que usa ARNi en nematodos identifica 305 inactivaciones génicas que reducen la grasa corporal y 112 inactivaciones genéticas que la aumentan, y concluye que muchos de estos genes "son candidatos prometedores para desarrollar fármacos para tratar la obesidad y sus enfermedades asociadas" (Ashrafi et al. al., 2001).

La misma estrategia se propone para la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico (Moller, 2001) y para las adicciones a las drogas (Laakso et al., 2002).

Hay tres problemas para seleccionar mecanismos de bajo nivel

  1. En primer lugar, cada señal evoca múltiples efectos en cascada, por lo que incluso el antagonista molecular más específico causará una cascada de efectos. Por ejemplo, en la hipertensión, la enzima convertidora de angiotensina afecta a todos los objetivos aguas abajo de la angiotensina (músculo arteriolar, riñón y sitios múltiples del cerebro, ver Figura 4), y también lo hace su inhibidor ampliamente recetado.

    De manera similar, en la diabetes tipo 2, un efecto de la hiperglucemia es elevar la molécula de señalización, el diacilglicerol. Esto desencadena una serie de cascadas, algunos de cuyos efectos nocivos se muestran en la Figura 12. Aunque podría parecer ventajoso antagonizar un primer paso, como la activación de la proteína quinasa C, también se verían afectadas una miríada de otras cascadas con efectos beneficiosos (Figura 12). Y resulta que debido a tales efectos en cascada, los inhibidores y antagonistas de bajo nivel tienden a ser fuertemente iatrogénicos (Buchman, 2002, Sterling y Eyer, 1981).
     
  2. En segundo lugar, las variables dirigidas al tratamiento se dirigen a sus niveles particulares mediante señales concertadas del cerebro (Figura 4) en respuesta a las necesidades previstas (Figura 13A). En consecuencia, si una señal es reprimida por una droga, el cerebro la compensa empujando a todas las demás con más fuerza.

    Por lo tanto, cuando la presión arterial es tratada por un diurético para reducir el volumen, hay aumentos compensatorios en la frecuencia cardíaca y la vasoconstricción. Estos pueden ser tratados a su vez por antagonistas beta-adrenérgicos, antagonistas del canal de calcio, etc. (Carretero y Oparil, 2000b, Sterling y Eyer, 1981). Pero agregar más medicamentos a un sistema complejo aumenta la frecuencia de la iatrogenia.

    Esta es la razón por la cual no parecen plausibles las propuestas para tratar la obesidad mediante un régimen multidrogas en múltiples sitios cerebrales o para detectar 417 genes como dianas farmacológicas para la obesidad.
     
  3. En tercer lugar, hay un costo para el rendimiento en la fijación de una variable a un nivel objetivo mediante el bloqueo de los efectores diseñados para modularlo. La fijación hace que la variable sea insensible a la necesidad prevista, lo que pone en tela de juicio el punto de la regulación fisiológico (Figura 13A). Así el anclaje de la presión arterial en niveles más bajos con un betabloqueante comúnmente causa "intolerancia al ejercicio", incapacidad para aumentar el gasto cardíaco cuando es necesario (figura 13C).


Por todas estas razones, menos del 25% de los pacientes hipertensos en los EE. UU. Están bajo control. El principal problema se considera que es "la muy alta tasa de interrupción o cambio en los medicamentos: 50-70% ... dentro de los primeros seis meses ..." (Carretero y Oparil, 2000b). Se considera que estas altas tasas de discontinuidad (adherencia) reflejan, entre otros factores, "una combinación de efectos adversos del fármaco, costo de los medicamentos y poca eficacia" (Carretero y Oparil, 2000b).

En consecuencia, a pesar de su notable ingenio, 30 años de tratamientos farmacológicos de bajo nivel para la hipertensión no han funcionado. Por las mismas razones, parece dudoso que los tratamientos de bajo nivel para la obesidad y el síndrome metabólico tengan más éxito, y ya ha habido efectos adversos graves, por ejemplo, de la fenfluramina y las anfetaminas.


Figura 12. Cómo una molécula de señalización (diacilglicerol) puede estimular una cascada de patogénesis. La hiperglucemia, que forma parte del "síndrome metabólico", afecta a numerosas moléculas de señalización, cada una de las cuales activa sus propias cascadas. Como se ejemplifica aquí, el diacilglicerol desencadena a la proteína quinasa C, y por lo tanto una multitud de señales, todas las cuales contribuyen a la patología vascular. Abreviaturas: eNos, óxido nítrico sintetasa endotelial; ET-1, endotelina -1; VGF, factor de crecimiento endotelial vascular; PAI-1, inhibidor del activador del plasminógeno; TGF-b, transformando el factor de crecimiento-b. Adaptado de Brownlee, 2001.

Estos problemas también se aplican a la farmacoterapia para los trastornos mentales. Ciertamente, las drogas son mejores que la lobotomía: pueden titularse y son reversibles a corto plazo. Pero cuando se aplican durante largos períodos, los medicamentos "antipsicóticos", que principalmente antagonizan varios receptores de dopamina, causan trastornos motores. Estas discinesias "tardías" finalmente ocurren en la mayoría de los pacientes y persisten después de que se retiran los medicamentos (Gelman, 1999).

Más allá de este efecto iatrogénico devastador, las drogas que actúan antagonizando los principales moduladores del núcleo accumbens, la amígdala y la corteza prefrontal, como los bloqueadores beta de la presión arterial, reducen la capacidad de respuesta (Figura 13C). Se predice que tales fármacos causan estabilidad en la intención y aplanan el afecto (Figura 6). De hecho lo hacen, y esta es una razón importante por la cual los pacientes a menudo se niegan a tomarlos (Sterling, 1979; Gelman, 1999).

 

Figura 13. ¿Dónde intervenir?

A. Sistema saludable. A medida que la distribución de la demanda se desplaza hacia arriba brevemente, la distribución de la respuesta la sigue para mantener la variación centrada en la demanda más probable (ver Figura 3). A medida que la distribución de la demanda vuelve a su estado inicial, la sigue la distribución de respuesta.

B. Sistema no saludable. Cuando la alta demanda predomina durante largos períodos de tiempo, el sistema se adapta a esta expectativa. Cuando la demanda se reduce brevemente, el sistema no vuelve al estado inicial.

C. Farmacoterapia estándar. Si bien la demanda se mantiene alta, las drogas que antagonizan con los mecanismos efectores clave fuerzan la distribución de la respuesta hacia su media inicial. Pero esto reduce la capacidad de respuesta y evoca los efectos iatrogénicos. Esto debe esperarse porque el organismo debe seguir satisfaciendo la demanda elevada pero con efectores menos o más débiles. Esta es una queja común de los pacientes con medicamentos antihipertensivos y psicotrópicos.

D. terapia racional. Cuando la demanda se reduce por largos períodos, el sistema se readapta a la distribución de la demanda inicial. La respuesta media vuelve a su nivel inicial mientras se mantiene la capacidad de respuesta.

La alostasis enfatiza las intervenciones de mayor nivel

El modelo de alostasis define la salud como una fluctuación predictiva óptima.

Un cambio en la probabilidad de demanda debería cambiar la respuesta, y cuando la predicción se revierte, también debería hacerlo la respuesta (Figura 13A). Un sistema se vuelve insalubre cuando, durante largos períodos de gran demanda, los efectores se adaptan tan fuertemente que dejan de seguir de inmediato cuando la predicción se invierte (Figura 13B).

Las drogas pueden forzar la respuesta al nivel original, a pesar de la predicción continua de una gran demanda, pero esto comprime y limita la capacidad de respuesta (Figura 13C).

Un objetivo más racional de la intervención sería cambiar la distribución prevista de la demanda hacia su nivel original. Esto permitiría a los efectores restablecer naturalmente la variación flexible alrededor de la menor demanda prevista, preservando así el rango de capacidad de respuesta (Figura 13D).

 

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