Nueva clasificación con utilidad diagnóstica y pronóstica | 29 ABR 18
Nuevos subgrupos de diabetes del adulto
Novedosa clasificación de la diabetes que permitiría identificar desde el inicio a los pacientes con mayor riesgo de complicaciones y permitir así el tratamiento personalizado
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Autor: Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A et al Fuente: The Lancet Endocrinology Volume 6, No. 5, p361–369, May 2018 http://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30051-2/fulltext

Resumen

El análisis de grupos formados según los datos de seis variables medidas en adultos con diabetes recién diagnosticada identificó cinco grupos replicables de pacientes con características y riesgo de complicaciones significativamente diferente.

Entre estos se identificó:

1) un grupo de pacientes con gran resistencia a la insulina, con riesgo de nefropatía diabética significativamente mayor que los otros.

2) un grupo de pacientes insulinodeficientes relativamente jóvenes. con HBA1c alta y 3) un gran grupo de pacientes ancianos con evolución más benigna.

Esta nueva clasificación permitiría el tratamienot precoz y personalizado de los pacientes con más riesgo de complicaciones.

 

Introducción

La diabetes es la enfermedad de más rápido aumento en todo el mundo. Las estrategias terapéuticas actuales no han podido detener su curso progresivo ni prevenir sus complicaciones. Una explicación de estas limitaciones es que el diagnóstico de diabetes se basa sobre la medición de un solo metabolito, la glucosa, pero la enfermedad es heterogénea con respecto a su presentación clínica y su progresión.

La clasificación de la diabetes en tipo 1 y tipo 2 se basa  principalmente sobre la presencia, en la diabetes tipo 1 o la ausencia, en la diabetes tipo 2 de autoanticuerpos contra los antígenos de las células ß de los islotes pancreáticos y la edad al diagnóstico (menor para la diabetes tipo 1). Con este enfoque, el 75–85% de los pacientes se clasifican como diabetes tipo 2.

Un tercer subgrupo, la diabetes autoinmune latente en adultos (DALA, que afecta a <10% de las personas con diabetes), definida por la presencia de anticuerpos antidecarboxilasa del ácido glutámico (ADAG), no se puede distinguir fenotípicamente de la diabetes tipo 2 en el momento del diagnóstico, pero se vuelve cada vez más parecida a la diabetes tipo 1 con el correr del tiempo.

Con la introducción de la secuenciación de genes en los diagnósticos, se mencionaron varias formas monogénicas raras de diabetes, entre ellas la diabetes de los jóvenes de comienzo en la madurez y la diabetes neonatal.

La evidencia sugiere que el tratamiento precoz es esencial para prevenir las complicaciones que acortan la vida, ya que los tejidos afectados por la diabetes parecen recordar el escaso control metabólico décadas después (la llamada memoria metabólica).

Una clasificación más fina sería un instrumento poderoso para identificar, al diagnosticar la diabetes, a los pacientes con el mayor riesgo de complicaciones y permitir el tratamiento personalizado.

Con este propósito, los autores presentan una nueva clasificación de la diabetes basada sobre el análisis de grupos formados según los datos de seis variables comúnmente medidas y la comparan desde el punto de vista metabólico, genético y clínico con la clasificación actual en cuatro poblaciones distintas de Suecia y Finlandia.

Métodos

Se efectuó el análisis de los grupos formados en pacientes con diabetes recién diagnosticada de la cohorte sueca All New Diabetics in Scania (ANDIS) cuya media de seguimiento fue 4, 01 años. Los grupos se basaron sobre seis variables:

1. anticuerpos antidecarbolixasa del ácido glutámico,
2. edad al efectuar el diagnóstico,
3. IMC,
4. HbA1c,
5. estimación del modelo homeostático 2 , (HOMA  función de las células ß,)
6. resistencia a la insulina

Se los relacionó con datos prospectivos de historias clínicas de los pacientes sobre el desarrollo de complicaciones y la prescripción de medicamentos. La replicación se efectuó en tres pequeñas cohortes independientes: Scania Diabetes Registry, de Suecia (SDR), All New Diabetics in Uppsala, Suecia (ANDIU) y Diabetes Registry Vaasa (DIREVA), de Finlandia.

Se emplearon la regresión de Cox y la regresión logística para comparar el tiempo hasta que se administró la medicación, el tiempo hasta alcanzar el objetivo terapéutico, el riesgo de complicaciones de la diabetes y las asociaciones genéticas

Definiciones de diabetes y sus complicaciones

La diabetes tipo 1 se definió como ADAG positiva y con valores de péptidos C menores de 0,3 nmol/l. La DALA se definió como ADAG positiva y con valores de péptidos C de 0,3 nmol/l o mayores.

La filtración glomerular estimada (FGe) se calculó con la fórmula Modification of Diet in Renal Disease .La nefropatía crónica se definió como una FGe menor de 60 (fase 3A) o menor de 45 (fase 3B) durante más de 90 días. La nefropatía terminal se definió como por lo menos una FGe inferior a 15 ml/min por 1,73 m2.

La macroalbuminuria se definió como por lo menos dos de tres visitas consecutivas con albuminuria de 200 µg/min o más, albuminuria de 300 mg por día o más o un índice albúmina:creatinina de 25 mg/mmol o más para los hombres y de 35 mg/mmol o más para las mujeres.

La retinopatía diabética fue diagnosticada por un oftalmólogo sobre la base de fotografías del fondo de ojo. Los episodios coronarios se definieron por los códigos I20-21, I24, I251 y I253-I259 de la International Classification of Diseases (ICD)-10. El accidente cerebrovascular se definió por los códigos I60-I61 y I63-I64 de la ICD-10. Se excluyeron las personas con episodios previos.

Análisis de grupos

Las variables del modelo se eligieron sobre la premisa de que los pacientes padecen diabetes cuando ya no pueden aumentar su secreción de insulina para satisfacer las demandas impuestas por la obesidad y la resistencia a la insulina.

También porque se podían obtener fácilmente de distintos ámbitos clínicos e incluían el mínimo de exámenes complementarios.

Se eligieron el IMC, la edad al inicio de la diabetes y la evaluación por el HOMA 2, de la función de las células ß (HOMA2-B) y la resistencia a la insulina (HOMA2-IR) basada sobre los valores del péptido C (que es mejor que la insulina en pacientes con diabetes) calculados con el calculador HOMA (University of Oxford, Oxford, UK). La presencia o ausencia de ADAG se incluyó cono una variable binaria.

Resultados

Este nuevo agrupamiento de pacientes con diabetes de inicio en la adultez es superior a la clasificación clásica de la diabetes porque identifica a los pacientes en alto riesgo

Se analizó en primer término la cohorte ANDIS, con 13.720 pacientes adultos de Suecia con diabetes de diagnóstico reciente (media de 40 días después del diagnóstico).

De estos, 204 (1,5%) sufrían diabetes tipo 1, 723 (5,3%) tenían DALA, 162 (1,2%) sufrían diabetes secundaria (enfermedad pancreática coexistente) y 519 (3,8%) fueron inclasificables debido a que faltaban datos. Se consideró que los restantes 12112 (88,3%) pacientes sufrían diabetes tipo 2.

Se identificaron cinco grupos replicables de pacientes con diabetes, tanto en hombres (n=5334) como en mujeres (n=3646) en la cohorte ANDIS y las distribuciones y características fueron similares en ambos sexos.

El grupo 1, con 577 (6,4%) de los 8980 pacientes agrupados, se caracterizó por enfermedad de inicio temprano, IMC relativamente bajo, afectación del metabolismo, deficiencia de insulina y presencia de ADAG y se consideró que los pacientes sufrían diabetes autoinmune grave (DAIG).

El grupo 2, con 1575 (17,5%) pacientes considerados como diabetes insulino-deficiente grave (DIDG), fue ADAG negativo, pero por lo demás similar al grupo 1.

El grupo 3, considerado como diabetes insulinorresistente grave (DIRG) y que incluyó a 1373 (15,3%) pacientes, se caracterizó por resistencia a la insulina (índice HOMA2-IR alto) e IMC alto.

El grupo 4, incluyó a 1942 (21,6%) pacientes. Se caracterizó por obesidad, pero no por resistencia a la insulina y se lo consideró como diabetes leve relacionada con la obesidad.

El grupo 5, con 3513 (39,1%) pacientes, se consideró como diabetes leve relacionada con la edad. Los pacientes fueron mayores que los de los otros grupos, pero, al igual que los del grupo 4, solo tenían alteraciones metabólicas modestas.

Se emplearon tres cohortes independientes para replicar los agrupamientos: SDR (n=1466), ANDIU (n=844), and DIREVA (n=3485). En SDR, el número óptimo de grupos también se estimó en cinco. Las distribuciones de los pacientes y las características del grupo fueron similares a las de ANDIS.

La cohorte ANDIU también replicó los resultados de ANDIS. En la cohorte DIREVA, el agrupamiento dio resultados similares en 2607 pacientes con mayor duración de la diabetes (media 10,15 años) que en 878 pacientes con diabetes de diagnóstico reciente (duración de la diabetes <2 años).

Después se comparó la progresión de la enfermedad, el tratamiento y el desarrollo de complicaciones diabéticas entre los grupos en ANDIS.

Los grupos 1 y 2 tuvieron HbA1c considerablemente más alta al diagnóstico que los otros grupos, diferencia que persistió durante el seguimiento. La cetoacidosis al diagnóstico fue más frecuente en el grupo 1 (31%) y 2 (25%]; vs <5% en otros grupos). La HbA1c fue el factor pronóstico más fuerte de cetoacidosis al diagnóstico.

El grupo 3 tuvo la mayor prevalencia de hígado graso no alcohólico. Se observaron autoanituerpos principalmente en pacientes DAIG (27% [79/289] vs <2% en otros grupos.

A su incorporación al estudio, se había recetado insulina a 212 (42%) de 506 pacientes del grupo 1 y 389 (29%) de 1339 pacientes de grupo 2, pero a menos del 4% de los pacientes de los grupos 3–5).

La mayor proporción de pacientes que tomaban metformina fue en el grupo 2 y la menor en el grupo 1, pero también fue baja en el grupo 3, que cabría esperar que fuera la más beneficiada con la metformina, lo que muestra que la clasificación tradicional no puede adaptar el tratamiento a los defectos patógenos subyacentes.

Los pacientes del grupo 2 tuvieron  tiempo más corto hasta un segundo tratamiento oral contra la diabetes y el mayor tiempo para alcanzar los objetivos terapéuticos (HbA1c<6,9%).

En ANDIS, los pacientes del grupo 3 son los que tuvieron el riesgo más alto de sufrir nefropatía crónica durante una media de seguimiento de 3,9 años.

Los pacientes del grupo 3 también tuvieron alto riesgo de nefropatía diabética, definida como macroalbuminuria persistente. Igualmente, en la cohorte SDR (seguimiento 11,0 años), los pacientes del grupo 3 son los que tuvieron el riesgo más alto de nefropatía crónica y macroalbuminuria (2,18, 1,31–3,63).

Los pacientes del grupo 3 en el SDR tuvieron casi cinco veces más riesgo de nefropatía terminal que los del grupo 5 (4,89, 2,68–8,93). La mayor frecuencia de nefropatía en el grupo 3 se confirmó también en la cohorte DIREVA.

Los signos precoces de retinopatía diabética (duración media 135 días) fueron más frecuentes en el grupo 2 que en los demás grupos en ANDIS). Esto se replicó en ANDIU y SDR.

Aunque el riesgo sin ajustar de episodios coronarios y ACV fue más bajo en los grupos 1, 2 y 4, no se observó diferencia significativa entre los grupos en el riesgo ajustado para la edad y el sexo en ANDIS y SDR.

Por último, se analizaron los locus genéticos previamente asociados con la diabetes y las características relacionadas. Cada grupo en ANDIS se comparó con una cohorte no diabética (MDC-CVA) de la misma zona geográfica. Ninguna variante genética se asoció con todos los grupos. No se analizaron las asociaciones genéticas en otras cohortes debido a que los datos eran insuficientes.

Discusión

En conjunto, los resultados de este estudio sugieren que este nuevo agrupamiento de pacientes con diabetes de inicio en la adultez es superior a la clasificación clásica de la diabetes porque identifica a los pacientes en alto riesgo de complicaciones diabéticas al mismo tiempo que se diagnostica la enfermedad y proporciona información sobre los mecanismos de acción subyacentes, orientando así el tratamiento.

En contraste con intentos previos de analizar minuciosamente la heterogeneidad de la diabetes, los autores emplearon variables que reflejan los aspectos clave de la diabetes que se controlan en los pacientes. Este agrupamiento se puede aplicar fácilmente tanto a la cohorte de diabetes existentes (por ej, de estudios sobre fármacos) como a pacientes de los consultorios de diabetes.

Mientras que la DAIG se superponía con la diabetes tipo 1 y LADA, DIDG y DIRG representan dos nuevas formas graves de diabetes previamente escondidas dentro de la diabetes tipo 2. Sería razonable dirigir la acción hacia las personas de estos grupos con tratamiento intensificado para prevenir las complicaciones de la diabetes.

El riesgo de complicaciones renales aumentó considerablemente en pacientes con DIRG, reforzando la asociación entre la resistencia a la insulina y la nefropatía.

La resistencia a la insulina se asoció con aumento de la sensibilidad a la sal, hipertensión glomerular, hiperfiltración y disminución de la función renal, todos signos patognomónicos de nefropatía.

En este estudio hubo mayor incidencia de nefropatía diabética a pesar de una HbA1c razonablemente baja, lo que sugiere que el tratamiento hipoglucemiante no es la manera óptima de prevenir esta complicación. Estudios en roedores apoyan esta hipótesis.

Los grupos son estables y por lo menos en parte son mecanísticamente diferentes en lugar de representar las diferentes etapas de la misma enfermedad

Aunque las diferencias en la retinopatía no fueron tan pronunciadas como en la nefropatía diabética, la deficiencia insulínica o la hiperglucemia parecieron ser desencadenantes importantes de retinopatía, siendo la  mayor prevalencia en el grupo 2 (SIDD).

El agrupamiento produjo resultados similares en los pacientes con diagnóstico reciente y en aquellos con diabetes de más larga data y el péptido C permaneció relativamente estable en el tiempo.

Estos datos sugieren que los grupos son estables y por lo menos en parte son mecanísticamente diferentes en lugar de representar las diferentes etapas de la misma enfermedad. Las diferencia en las asociaciones genéticas también apoyan este punto de vista.

En especial, la ausencia de asociaciones entre los puntajes de riesgo genético para la diabetes tipo 2 y la secreción de insulina y DIRG indican que la etiología de este grupo podría ser diferente a la de los otros grupos.

La resistencia a la insulina a nivel hepático parece ser una característica del hígado graso no alcohólico, porque el polimorfismo en el gen TM6SF2 habitualmente asociado con hígado graso no alcohólico se asoció con DIRG en este estudio, pero no con MOD.

En esta etapa no es posible afirmar que los nuevos grupos representan diferentes  etiologías de la diabetes, ni que este agrupamiento es la óptima clasificación de los subtipos de diabetes. Además, se debe mostrar en estudios prospectivos a futuro si los pacientes se pueden mover entre los grupos. Se podría refinar más la estratificación a través de la inclusión de otras variables, como biomarcadores, genotipos o puntajes de riesgo genético.

Estudios futuros de asociación de todo el genoma también podrían describir mejor la arquitectura genética de los diferentes grupos. Esta clasificación se obtuvo con pacientes  de Europa del norte, con escasa representación de no escandinavos.

Solo se midieron dos tipos de autoanticuerpos y no se conocen los efectos de otros anticuerpos sobre el funcionamiento de los grupos sobre otros anticuedrpos en la actuación de los grupos. Además, no se contó con datos sobre algunos factores de riesgo conocidos para las complicaciones diabéticas, como la presión arterial y la lipidemia y no se los pudo incluir en el análisis.

En conclusión, los datos de este estudio sugieren que la información combinada sobre algunas variables fundamentales para la aparición de diabetes es superior a la medición de un solo metabolito, la glucosa.

Mediante la combinación de esta información del diagnóstico con información del sistema de salud, este estudio es un primer paso hacia una estratificación más precisa, útil para la clínica, que representa un paso importante hacia la medicina de precisión para la diabetes. Esta agrupamiento también abre el camino para estudios aleatorizados dirigidos a la secreción de insulina en SIDD y la resistencia a la insulina en DIRG.

Resumen y comentario objetivo: Dr.  Ricardo Ferreira

 

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