Revisión de la terapia farmacológica | 20 MAY 18
Analgesia contra el dolor neuropático
Los gabapentinoides y los opioides reducen el dolor neuropático; los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina potencian la actividad inhibitoria descendente en las neuronas del asta dorsal de la médula espinal
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Introducción

Los anticonvulsivos como la gabapentina y la pregabalina, los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) constituyen la terapia farmacológica de primera línea en el tratamiento del dolor neuropático.

Sin embargo, la complejidad del cuadro clínico requiere la utilización de tratamientos alternativos que incluyen la administración de opioides fuertes y débiles para los cuales, a diferencia de los anticonvulsivos y los antidepresivos, no hay pautas de uso determinadas por las observaciones efectuadas en la práctica médica.

En particular, los efectos adversos de los opioides y su poder adictivo obligan a tener una especial precaución en su uso, a pesar de su eficacia en la reducción del dolor neuropático.

Los fármacos mencionados actúan sobre el sistema somatosensorial, cuya actividad alterada como consecuencia de diferentes afecciones o lesiones a nivel central o periférico provoca el dolor neuropático. Este afecta la capacidad funcional, el desarrollo socioeconómico y la calidad de vida de quien lo padece, ya que suele convertirse en una afección grave y crónica.

El objetivo de la presente revisión fue determinar las terapias farmacológicas utilizadas en el tratamiento del dolor neuropático y describir, en estas, los mecanismos subyacentes a la analgesia.

Mecanismos de acción de los antidepresivos y los anticonvulsivos en el control del dolor neuropático

Si bien los antidepresivos tricíclicos y los IRSN son eficaces para el control del dolor provocado por diferentes cuadros clínicos, como la neuropatía diabética, la neuralgia posherpética y la polineuropatía periférica, entre otros, la diversidad de las dianas farmacológicas moduladas por los primeros aumenta su eficacia.

En este sentido, los antidepresivos tricíclicos, como la desipramina y la amitriptilina, logran la analgesia mediante la inhibición de los canales de sodio dependientes del voltaje, el bloqueo de los receptores NMDA en las neuronas de la médula espinal (contrarrestan la sensibilización central) y la regulación del sistema inmunitario.

Ambas clases de antidepresivos reducen el dolor neuropático en dosis más bajas respecto de las necesarias para el control de la depresión mediante la estimulación de la actividad inhibitoria de las interneuronas (liberación de ácido gamma-aminobutírico [GABA] y opioides endógenos) o de las fibras descendentes del tronco encefálico en las neuronas del asta dorsal de la médula espinal.

Al evitar la recaptación de noradrenalina y serotonina, esos neurotransmisores permiten inhibir, en la médula espinal, las sinapsis entre los nociceptores y las neuronas espinotalámicas. Cabe destacar que, en los mecanismos mencionados, la modulación de la conducción nerviosa se produce mediante la unión de la noradrenalina a los receptores adrenérgicos alfa 1 o alfa 2 y de la serotonina a los receptores metabotrópicos.

Con respecto al perfil de seguridad de los antidepresivos utilizados para el control del dolor neuropático, los IRSN, como la duloxetina, pueden provocar náuseas, síntoma que se controla si se reduce la dosis diaria de 60 mg a 30 mg.

En cambio, los antidepresivos tricíclicos ocasionan efectos adversos significativos, como la cardiotoxicidad (por su acción anticolinérgica; la dosis diaria máxima es inferior a 100 mg) y provocan diversos trastornos, como retención urinaria, estreñimiento, hipotensión ortostática y xerostomía.

Los anticonvulsivos como la gabapentina y la pregabalina promueven, al igual que los antidepresivos, la actividad inhibitoria de las fibras noradrenérgicas descendentes en la médula espinal. Esta acción parece ser la consecuencia de la disminución de la sinapsis gabaérgica en el locus cerúleo debido a la unión de estos anticonvulsivos a la subunidad alfa-2/delta-1 de los canales de calcio dependientes del voltaje en la membrana presináptica (modelo murino de dolor neuropático).

La interacción de la gabapentina y la pregabalina con esa subunidad en los diversos núcleos del cerebro y áreas de la médula espinal permite no solo su efecto analgésico, sino también sus efectos ansiolíticos y anticonvulsivantes.

Se ha propuesto que los gabapentinoides inducirían la internalización de los canales de calcio dependientes del voltaje en la membrana presináptica, al desestabilizar la estructura del canal mediante su unión a la subunidad alfa-2/delta-1.

Esta acción sería de fundamental importancia en la reducción del dolor neuropático lograda por esos fármacos, ya que se ha comprobado un aumento en el número de canales de calcio dependientes del voltaje en diversos cuadros clínicos que presentan este tipo de dolor.

Los anticonvulsivos contrarrestarían la transmisión nerviosa alterada en la médula espinal sustentada por la activación de los canales de calcio como consecuencia del potencial de acción.

El efecto analgésico y la biodisponibilidad de la pregabalina son superiores a los de la gabapentina debido a que la primera tiene mayor afinidad por la subunidad alfa-2/delta-1 y su absorción intestinal es mediada por otra vía, además de los transportadores de L- aminoácidos (LAT), los cuales intervienen en el transporte de la gabapentina.

Estos fármacos pueden utilizarse en conjunto con otros analgésicos, ya que no interaccionan con otros medicamentos ni son modificados por el sistema del citocromo P-450.

Si bien los gabapentinoides pueden provocar mareos, somnolencia, edema y, en particular, luego de la administración de pregabalina o de gabapentina se ha registrado la incidencia de xerostomía y visión borrosa o de estados de confusión, respectivamente, estos efectos pueden evitarse con la reducción de la dosis y una titulación más lenta.

Cabe recordar que los anticonvulsivos, al igual que los antidepresivos, son eficaces para controlar el dolor derivado de la neuropatía diabética, la polineuropatía periférica, la neuralgia posherpética y el dolor lumbar.

Terapias farmacológicas alternativas

Se debe prescribir una terapia farmacológica personalizada que responda a las condiciones específicas que lo provocan

El dolor neuropático localizado, como el provocado por las incisiones en la piel (intervenciones quirúrgicas o traumatismos), la neuralgia posherpética o la neuropatía diabética, puede reducirse con la administración de lidocaína en parches transdérmicos, ya que dicho fármaco evita la propagación del potencial de acción en los nervios periféricos al inhibir los canales de sodio dependientes del voltaje; como limitación, cabe mencionar que su penetración se limita a 8 a 10 mm de profundidad. 

Sus efectos adversos leves (reacción en el lugar de aplicación del parche) y la ausencia de interacción farmacológica y de acción sistémica determinan su especial utilidad en el control del dolor neuropático en las personas de edad avanzada.

Los opioides producen analgesia en el dolor neuropático al unirse a los receptores mu ubicados en las interneuronas, en las terminaciones presinápticas de las fibras nociceptivas A delta y C en el sistema nervioso central y en la membrana postsináptica de las dendritas de las neuronas espinotalámicas.

La activación de los receptores mu presinápticos y postsinápticos evita la liberación de neurotransmisores (inhibición de los canales de calcio) e induce la hiperpolarización de la neurona de proyección (activación de los canales de potasio), respectivamente. Así, al controlar la excitación de las fibras nociceptivas en la médula espinal se reduce la percepción del estímulo doloroso a partir de las estructuras activadas en el tálamo y la corteza.

Si bien los opioides débiles (tramadol) y los fuertes (oxicodona, morfina e hidromorfona) han demostrado su eficacia en el control del dolor neuropático, su capacidad de provocar tolerancia y dependencia determina la necesidad de una evaluación del perfil clínico del paciente (presencia de depresión o esquizofrenia o antecedentes de abuso de drogas) respecto de su propensión a las adicciones y del control exhaustivo de la respuesta al opioide durante el tratamiento.

Los efectos adversos de mayor incidencia son estreñimiento, náuseas y vómitos, prurito, retención urinaria, deterioro cognitivo y somnolencia. La depresión respiratoria es un efecto adverso grave poco frecuente de la utilización de los opioides.

La administración de antiepilépticos (lamotrigina o carbamazepina), de antidepresivos específicos (como el bupropión) o de capsaicina en aplicación tópica solo debe considerarse en el caso de comprobar la intolerancia a las terapias farmacológicas mencionadas o la ineficacia de estas, dada la escasa información o reproducibilidad de los resultados de los ensayos clínicos.

Conclusión

Para el control del dolor neuropático se debe prescribir una terapia farmacológica personalizada que responda a las condiciones específicas que lo provocan. En este sentido, el conocimiento de los mecanismos de acción de los fármacos permite responder a las necesidades específicas de cada paciente.

Se aconseja la utilización de gabapentinoides en los pacientes con alteraciones del sueño asociadas con el dolor o que reciben una terapia combinada, debido a la ausencia de interacción entre estos fármacos. Si el paciente con dolor neuropático sufre de depresión, es conveniente prescribir un IRSN.

El tratamiento de los trastornos asociados con el dolor neuropático, como la ansiedad, la depresión y las alteraciones del sueño, es fundamental, ya que estos reducen la eficacia analgésica de los fármacos administrados.

 SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica

 

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