Genes, prematuridad, ambiente, displasia broncopulmonar y otras | 20 MAR 17
Orígenes de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en la vida temprana
Investigación del origen y de los mecanismos biológicos causales de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
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Autor: Fernando D. Martínez,  N Engl J Med 2016;375:871-8.

Introducción

En los Estados Unidos, mueren más personas por Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) que por cualquier otra afección, excepto el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. Actualmente no existe terapia curativa para la EPOC, y el tratamiento es principalmente paliativo. Dado el grado de daño en las vías respiratorias o el parénquima (o en ambos) en la mayoría de los casos avanzados de la enfermedad, una estrategia destinada a revertir la condición una vez que se establece está plagada de obstáculos desafiantes.

Por lo tanto, el enfoque con la mayor probabilidad de éxito es el que aborda los factores predisponentes de esta condición. Por mucho, la causa más común de EPOC es el tabaquismo (y la exposición a la biomasa de humo en los países menos desarrollados), y el abandono del hábito de fumar sigue siendo la estrategia de prevención potencialmente más exitosa.

Hasta hace poco, la idea predominante era que durante el desarrollo (es decir, desde el nacimiento hasta aproximadamente los 25 años de edad), todas las personas - aquellas destinadas a no tener enfermedad pulmonar y aquellas destinadas a tener EPOC - alcanzaban la misma meseta de función pulmonar medida por el volumen respiratorio forzado en 1 segundo (VEF1). Lo que determinó el desarrollo de EPOC fue la velocidad de disminución posterior en el nivel del VEF1.

Se planteó si esta velocidad estaba a un nivel fisiológico (aproximadamente 25 ml por año) y por lo tanto no se asociaba con enfermedad pulmonar, o si el proceso era mucho más rápido debido a los efectos nocivos continuos y progresivos del cigarrillo o de la biomasa de humo en la pequeña vía aérea y el parénquima circundante, conduciendo a EPOC. Esta forma "clásica" de EPOC es en efecto una presentación clínica muy frecuente de la enfermedad; se asocia con bronquitis crónica, enfisema o una combinación de los mismos y se caracteriza por inflamación neutrofílica y mediada por CD8. Los mecanismos biológicos complejos de esta forma de EPOC se han estudiado ampliamente.

La evidencia emergente, sin embargo, ha desafiado radicalmente el concepto de una única historia natural de la EPOC, lo que indica que el espectro de pacientes que presentan síntomas respiratorios crónicos y obstrucción irreversible de las vías respiratorias (en base a un VEF1 anormalmente bajo) es mucho más heterogéneo de lo que se pensaba anteriormente.

Los resultados de estudios de cohortes longitudinales han demostrado que en una proporción considerable de los pacientes con EPOC la disminución del VEF1 no fue más pronunciada que en adultos sanos. También se ha demostrado que algunas personas con EPOC que no muestran un descenso excesivo de la función pulmonar alcanzan un nivel más bajo de FEV1 a principios de la vida adulta que aquellos con un rápido descenso futuro y las poblaciones normales.

Estos hallazgos identifican así un camino completamente diferente que conduce al diagnóstico de EPOC desde una forma de rápida declinación, en la que el tabaquismo puede desempeñar ciertamente un papel, especialmente en la expresión clínica de la enfermedad, pero en el que el trastorno central ya está presente temprano en la vida adulta. Lo que emerge es un nuevo concepto de EPOC, en el que los factores que determinan el nivel máximo (o "meseta") alcanzado del VEF1 durante la tercera década de vida se convierten en elementos principales de la patogénesis de la enfermedad.

En esta revisión, se abordan tres preguntas principales.

  1. ¿Qué hace que ciertas personas ingresen en la vida adulta con un nivel de VEF1 disminuido?
     
  2. ¿Cuáles son los diversos mecanismos biológicos involucrados en la determinación de esta menor meseta?
     
  3. ¿Los eventos de la primera infancia pueden influir en la tasa de disminución del VEF1 observada en la EPOC clásica?

El papel de la genética en la función pulmonar desde el nacimiento

Actualmente está bien establecido que las trayectorias de la función pulmonar durante la infancia ya están al menos parcialmente establecidas al nacer. Los niveles de flujo espiratorio máximo que se miden poco después del nacimiento con el uso de una técnica de compresión torácica se correlacionan significativamente con la relación del VEF1 y la capacidad vital forzada (CVF) en la vida adulta.

Los lactantes en el cuartil más bajo del flujo espiratorio máximo al nacer según lo medido por esta técnica tuvieron relaciones VEF1: CVF en la edad adulta temprana que fueron significativamente inferiores a las de los lactantes en el cuartil más alto (0,82 vs. 0,88, P = 0,001 para tendencia). Estos resultados señalan a las influencias genéticas y prenatales como factores contribuyentes en el nivel alcanzado de la meseta de la función pulmonar.

La función pulmonar, medida por el VEF1 o la CVF, tiene un gran componente heredable. Los estudios que utilizan datos de pedigrí y aquellos que se basan en datos de polimorfismos de un solo nucleótido (PSN) llegaron a conclusiones similares: los factores genéticos explican el 50% de la varianza fenotípica para el VEF1 y hasta dos tercios de la misma para la relación VEF1: CVF.

Aunque hay varios estudios de asociación genómica que evalúan el papel de los PSNs como determinantes del VEF1, la mayoría de estos estudios enrolaron adultos e incluyeron fumadores, siendo difícil identificar determinantes genéticos auténticos del VEF1 basal, en oposición a los genes que influyen en la disminución del VEF1 asociada con el tabaquismo.

Sin embargo, el estudio de asociación genómica más grande publicado, con casi 100.000 participantes de raza blanca, sugirió que 26 loci y más de 100 variantes podrían explicar colectivamente el 7,5% de la varianza poligénica aditiva para la relación VEF1: CVF y el 3,4% de la varianza para el VEF1, independientemente del tabaquismo. Algunos de los PSNs que fueron identificados estaban presentes en genes con roles potencialmente plausibles en el crecimiento y desarrollo de los pulmones, incluyendo genes implicados en la estructura de los cilios, de las microfibrillas asociadas con la elastina y del receptor de ácido retinoico beta, un factor importante en el crecimiento pulmonar.

El único estudio que abarcó todo el espectro de edad desde la infancia hasta la edad adulta mostró una asociación entre la función pulmonar y una variante en el gen que codifica el factor de crecimiento endotelial vascular, también un factor de crecimiento crítico para el desarrollo de las vías respiratorias, que no fue capturada en el estudio de asociación del genoma completo.

De interés fue el descubrimiento de que existen variantes genéticas asociadas al VEF1 que también se asocian con el infarto de miocardio, el cáncer y la talla. Este y otros estudios que combinaron la genética con el análisis de la expresión génica sugieren que el nivel de VEF1 está controlado por un número muy amplio de vías biológicas, la mayoría de las cuales aún no se han identificado, con variaciones genéticas en cada vía teniendo efectos pequeños en la expresión fenotípica.

Influencias prenatales

La exposición a estímulos nocivos en el útero puede tener efectos a largo plazo sobre la salud pulmonar e influir en el nivel de VEF1 máximo alcanzado. El más ampliamente estudiado entre tales exposiciones es el tabaquismo materno, que se ha asociado consistentemente con reducciones pequeñas pero significativas de aproximadamente el 1,5% en el VEF1 y del 5% en el flujo espiratorio máximo en niños mayores y adultos jóvenes.

En modelos animales, la exposición del feto a la nicotina mostró efectos similares a los observados en fetos cuyas madres fueron expuestas al humo del cigarrillo. Específicamente, la exposición prenatal a la nicotina condujo a una disminución del flujo espiratorio máximo estimulando el crecimiento de las células epiteliales y la ramificación pulmonar, resultando en vías aéreas más largas y más tortuosas, con mayor resistencia al flujo de aire. Si la mayoría de los efectos del tabaquismo materno durante el embarazo son causados ​​por la nicotina, los cigarrillos electrónicos probablemente sean tan perjudiciales para el pulmón fetal como los cigarrillos estándar.

Aproximadamente el 10% de todos los nacimientos en los Estados Unidos ocurren prematuramente (es decir, antes de 37 semanas de gestación), y se ha demostrado que el parto prematuro tiene efectos profundos sobre la función pulmonar a largo plazo. Esto es especialmente cierto para el 0,3% del total de recién nacidos que nacen muy prematuramente (antes de las 27 semanas de gestación) y que requieren oxígeno suplementario por más de 28 días después del nacimiento, la definición estándar de displasia broncopulmonar.

Un reciente meta-análisis de estudios involucrando niños y adultos jóvenes nacidos prematuramente concluyó que los principales déficits en el nivel de VEF1 entre los que tenían displasia broncopulmonar ocurrieron en el 16,2% de los que requirieron oxígeno durante más de 28 días y en el 18,9% de aquellos que requirieron oxígeno por más de 36 semanas. Estos resultados identifican la displasia broncopulmonar como un importante factor de riesgo para mayores déficits en el VEF1 máximo alcanzado en la edad adulta temprana.

Los resultados de un ensayo clínico reciente sugieren fuertemente que un mecanismo biológico potencialmente crítico para la obstrucción persistente de las vías respiratorias en la displasia broncopulmonar es la inflamación de las vías respiratorias resultante de la ventilación mecánica y de la terapia con oxígeno. Los niños de muy bajo peso al nacer con síndrome de distrés respiratorio severo a los que se les administró budesonide, un glucocorticoide inhalado, junto con surfactante intratraqueal, tuvieron una incidencia significativamente menor de displasia broncopulmonar o muerte que los que recibieron solo surfactante (55 de 131 niños [42,0%] frente a 89 de 134 [66,4%], P <0,001). También tuvieron una menor concentración de mediadores inflamatorios en los fluidos traqueales.

Aunque se observan consecuencias más graves en los recién nacidos con displasia broncopulmonar, los lactantes prematuros sin el trastorno también tienen niveles de VEF1 más adelante en la vida que son un 7,2% inferiores a los de los niños nacidos a término. También se han reportado pequeños déficits en el VEF1 adulto en niños con retraso del crecimiento intrauterino.

En las poblaciones crónicamente subnutridas, la deficiencia materna de micronutrientes también puede afectar el VEF1 máximo alcanzado y la CVF en la descendencia. Niños nepaleses de mujeres cuya dieta había sido suplementada con vitamina A antes, durante y después del embarazo tuvieron niveles más altos de VEF1 y CVF a los 9 a 13 años de edad que aquellos cuyas madres recibieron placebo.

La prevención de la prematuridad y de la displasia broncopulmonar es una de las principales prioridades de la salud pública

Enfermedades Respiratorias en la vida temprana

Varios estudios longitudinales han demostrado que los niños que tienen enfermedades de las vías aéreas inferiores en los primeros años de vida tienen un riesgo aumentado de síntomas respiratorios crónicos y déficit de VEF1, que a menudo persisten en la vida adulta. Los mayores déficits han sido observados en adultos que tuvieron neumonía confirmada radiológicamente antes de los 3 años de edad, con una relación VEF1: CVF significativamente menor que aquellos sin enfermedades respiratorias a edades tempranas (0,76 vs. 0,80, P <0,001), mientras que aquellos con enfermedades del tracto respiratorio inferior pero sin neumonía tuvieron un deterioro menos grave de la relación VEF1: CVF. En la actualidad, tanto en los países desarrollados como en desarrollo, los agentes más frecuentemente asociados con neumonía a principios de la vida son los virus, especialmente el virus sincicial respiratorio.

A partir de los datos disponibles, es imposible determinar si la asociación entre neumonía y  deterioro de la función pulmonar se debe al daño de la vía aérea causado por el agente etiológico que desencadena el episodio de neumonía o a déficits preexistentes en la función pulmonar sobre los que se desarrolla la neumonía en niños pequeños. Sin embargo, algunos niños pequeños con neumonía causada por adenovirus serotipos 3, 7 y 21 tienen severas secuelas a largo plazo, incluyendo bronquiolitis obliterante y bronquiectasias, y otros tienen deficiencias moderadas posteriores en el nivel del VEF1. Es plausible suponer que los déficits en el VEF1 observados en adultos con antecedentes de neumonía en la infancia temprana pueden deberse en parte a anomalías presentes antes de que ocurriera el episodio pero también, como se ha demostrado para la neumonía por adenovirus, al daño de la vía aérea causado por el propio episodio.

 Contaminación del aire

Actualmente hay pruebas convincentes de que la exposición a los contaminantes del aire se asocia con disminución del crecimiento de la función pulmonar durante la adolescencia y con menores niveles máximos de VEF1 alcanzados.

En un estudio exhaustivo realizado en el área de Los Ángeles, se observaron déficits medios en el crecimiento del VEF1 entre los 10 y 18 años de edad para los participantes alojados en las comunidades más contaminadas, en comparación con los que vivían en las zonas menos contaminadas; dentro de la zona fueron 105,8 ml para el vapor de ácido (P = 0,004), 101,4 ml para el dióxido de nitrógeno (P = 0,005), 87,9 ml para el carbono elemental (P = 0,007), y 79,7 ml para la materia particulada con un diámetro aerodinámico inferior a 2,5 µm (MP2,5) (P = 0,04).

Como resultado, el porcentaje de los participantes de 18 años de edad con un VEF1 alcanzado por debajo del 80% del valor previsto fue mayor en las zonas más contaminadas que en las zonas menos contaminadas; para la MP2,5, por ejemplo, estos valores fueron de 7,9% y 1,6%, respectivamente (P = 0,002). La exposición materna a contaminantes durante el embarazo también puede afectar el nivel de VEF1 en la descendencia.

Cabe destacar que las disminuciones en la MP2,5 y en la contaminación por dióxido de nitrógeno en

California se asociaron con mejoras significativas en el VEF1 en un seguimiento de 13 años. Como resultado, el porcentaje de niños con un VEF1 por debajo del 80% del valor predicho a los 15 años de edad disminuyó significativamente, del 7,9% al 3,6%, al mejorar la calidad del aire (P = 0,001).

 Asma Infantil

Se ha demostrado consistentemente que los niños con asma persistente alcanzan una meseta de VEF1 inferior durante la tercera década de vida que los niños sin asma. Sólo una fracción de los niños con asma van a tener una limitación fija del flujo de aire, pero entre los que lo hacen, se han descripto tres fases. En primer lugar, los niños con asma persistente tienen un flujo respiratorio máximo y una compliance del sistema respiratorio levemente pero significativamente más bajos evaluados poco después del nacimiento que aquellos sin asma, lo que sugiere que los factores que perjudican el crecimiento pulmonar en el útero confieren una predisposición para el desarrollo posterior del asma.

En segundo lugar, los estudios longitudinales han demostrado que cuando alcanzan los primeros años escolares, los niños con asma persistente ya tienen un gran porcentaje de déficit del VEF1 que mostrarán durante la fase de meseta de la función pulmonar. Aproximadamente 40% de los déficits en el flujo espiratorio máximo observados a los 6 a 7 años de edad en niños con asma estaban presentes al nacer, mientras que el 60% de los déficits se desarrollaron durante los años escolares. En conjunto, estos hallazgos identifican el período entre el nacimiento y los 6 años de edad como crítico para el desarrollo de la limitación al flujo de aire en niños con asma persistente.

En tercer lugar, se producen nuevas disminuciones del VEF1 durante los años escolares y en la vida adulta como parte de la historia natural del asma, pero estos descensos parecen corresponder a una fracción mucho menor del deterioro total que los observados en la vida temprana.

Como resultado de estos déficits en el crecimiento del VEF1 asociados con el asma infantil, para la tercera década de vida aproximadamente el 17% de todos los pacientes con asma leve o moderada presentan EPOC estadio 1, según lo establecido por la Iniciativa Mundial para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD) (es decir, relación VEF1: CVF post-broncodilatador < 0,70 y VEF1 ≥ 80% del valor predicho), mientras que el 5% alcanza el estadio 2 (<0,70 y < 80%, respectivamente). Además, entre un grupo de pacientes en los que se había diagnosticado asma severo para la edad de 10 años, el 44% tenía EPOC en estadio 1 a los 50 años de edad, una tasa que fue independiente del tabaquismo.

La mayor parte de la reducción de la función pulmonar observada en pacientes con EPOC a los 50 años de edad y una historia de asma grave en la niñez ya estaba establecida en la infancia.

Los mecanismos por los cuales el asma causa limitación irreversible del flujo de aire, especialmente durante la  niñez temprana, no son bien entendidos. Las muestras de biopsia de vía aérea obtenidas de niños con sibilancias recurrentes no muestran evidencia de remodelación de las vías respiratorias, según lo evaluado por la presencia de una membrana basal reticular engrosada en bronquios de tamaño medio, que es característica de los niños en edad escolar con asma persistente. Sin embargo, se puede observar un engrosamiento incipiente en niños preescolares con sibilancias aproximadamente a la misma edad en la que se observan los mayores déficits en el crecimiento de las vías respiratorias en niños con asma persistente posterior.

Durante años, la remodelación de la vía aérea se atribuyó a inflamación crónica de las vías respiratorias, pero ensayos aleatorios no mostraron un mejor pronóstico en niños bajo tratamiento a largo plazo con glucocorticoides inhalados que en los tratados con placebo. Las células de esputo obtenidas de niños con exacerbaciones agudas de asma y evidencia de obstrucción persistente de la vía aérea tienen una menor expresión de los genes que codifican las proteínas implicadas en la regulación de las respuestas del interferón tipo I y de los genes implicados en las respuestas citotóxicas y de tipo linfocito T helper tipo 1 (Th1) que las obtenidas de niños con asma y sin evidencia de obstrucción persistente de las vías respiratorias.

Estudios in vitro de células epiteliales de pacientes con asma han demostrado una reparación anormal de las vías respiratorias después de la injuria. Es razonable suponer que estas alteraciones pueden inducir procesos de remodelación que conducen a un estrechamiento de la vía aérea.

La hiperreactividad bronquial, que puede estar presente ya desde los 6 años de edad, es un sello distintivo del asma infantil que persiste en la vida adulta, y su corolario, la contracción recurrente del músculo liso de las vías respiratorias, puede aumentar la presión mecánica compresiva y activar los mecanismos de reparación y remodelación de la vía aérea independientes de la inflamación de las vías respiratorias. Es tentador especular que tales procesos pueden tener efectos más fuertes en la estructura respiratoria durante la primera infancia, un período de remodelación normalmente activa del pulmón y las vías respiratorias.

 Tabaquismo activo durante la adolescencia

El tabaquismo activo durante la adolescencia se asocia con reducciones significativas en el nivel del VEF1 y en la relación VEF1: CVF, disminuciones que podrían tener efectos mayores sobre la función pulmonar máxima alcanzada. Afortunadamente, un gran éxito en salud pública en los Estados Unidos ha sido la dramática reducción de la prevalencia del tabaquismo activo entre los adolescentes: mientras que el 18% de los estudiantes de 10º grado reportaron fumar diariamente en 1996, sólo el 3% lo hizo en el 2014. Estas tendencias coincidieron con importantes restricciones en los anuncios sobre el tabaco y la asignación de fondos de los acuerdos legales entre el gobierno federal y las empresas tabacaleras a las campañas contra el tabaco.

Desafortunadamente, el consumo de cigarrillos electrónicos se ha vuelto cada vez más común entre los adolescentes. El porcentaje que informó el uso de cigarrillos electrónicos en los últimos 30 días aumentó de 1,5% en 2010 a 17,2% en 2014. Este es un asunto de gran preocupación, porque los adolescentes que usan cigarrillos electrónicos tienen más probabilidades de comenzar a fumar que aquellos que no lo hacen. Si estas tendencias persisten, se podrían perder algunas de las ganancias obtenidas en los últimos 20 años para prevenir el tabaquismo en los adolescentes.

 Eventos de la primera infancia y la tasa de disminución de la función pulmonar

La discusión anterior se centra en el potencial de los eventos de la primera infancia para influir en el máximo VEF1 obtenido durante la tercera década de vida. Sin embargo, cada vez hay más pruebas a partir de estudios longitudinales de que los eventos y exposiciones de la infancia pueden acelerar la tasa de disminución del nivel del VEF1 e inducir la expresión temprana de síntomas respiratorios crónicos en los fumadores y no fumadores.

El tabaquismo parental prenatal y postnatal aumenta la susceptibilidad a los efectos nocivos del tabaquismo activo en la vida adulta, con los fumadores que estuvieron expuestos al tabaquismo de sus padres teniendo un mayor déficit en el VEF1 que aquellos cuyos padres eran no fumadores. Los fumadores que tuvieron enfermedades del tracto respiratorio inferior debidas al virus sincicial respiratorio antes de los 3 años de edad tienen más probabilidades de recibir un diagnóstico de asma en la tercera década de vida que los fumadores sin esa historia de vida temprana.

Las mujeres que de pequeñas vivieron en la llamada hambre holandesa, un episodio circunscripto de hambruna severa que ocurrió entre octubre de 1944 y mayo de 1945 en los Países Bajos, fueron más propensas a ser hospitalizadas por EPOC antes de los 60 años de edad que sus pares de la misma edad que no estuvieron expuestas a la hambruna. Estos efectos fueron particularmente notorios entre las fumadoras, lo que sugiere que la desnutrición postnatal puede aumentar la susceptibilidad a los efectos deletéreos del tabaquismo.

Evidencia de estudios retrospectivos menos confiables también sugiere que la adversidad infantil puede aumentar el riesgo de EPOC. En comparación con los fumadores sin antecedentes de neumonía, los fumadores que recordaron haber tenido neumonía durante la infancia fueron 40% más propensos a tener EPOC, y tuvieron una relación VEF1: CVF que fue significativamente inferior (0,63 vs. 0,67, P <0,001). En un estudio europeo, los participantes que recordaron haber tenido "factores adversos en la infancia" (es decir, asma infantil, infecciones respiratorias de la niñez, o tabaquismo materno) mostraron una disminución más exagerada del VEF1 en la vida adulta que aquellos sin estos factores.

 Conclusiones

Ha habido un cambio importante en el entendimiento de la historia natural y los factores de riesgo para la EPOC, una causa frecuente de enfermedad y muerte. Aunque el tabaquismo sigue siendo un gran culpable, factores genéticos, ambientales y de desarrollo que se asocian con diversos mecanismos biológicos y que ejercen sus efectos durante los primeros años de crecimiento pueden disminuir el VEF1 máximo alcanzado y acelerar la disminución del VEF1 en la vida adulta,  aumentando así el riesgo de EPOC.

La prevención de la prematuridad y, especialmente, de la displasia broncopulmonar, es una de las principales prioridades de la salud pública que se hace más urgente por su potencial rol en la patogénesis de la EPOC. Avances prometedores en el desarrollo de vacunas contra el virus sincicial respiratorio y estrategias de prevención para el asma infantil podrían disminuir el riesgo de EPOC. Los esfuerzos para disminuir la exposición a contaminantes del aire durante el embarazo y la infancia y para preservar y expandir la sorprendente reducción en el consumo de tabaco durante los últimos 20 años podrían también disminuir la incidencia de EPOC.

 Comentario:

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica es una de las principales causas de invalidez y muerte en la edad adulta, y su tratamiento es principalmente paliativo. La causa más frecuente de EPOC es el tabaquismo y la exposición secundaria al humo del tabaco, y el abandono de este hábito sigue siendo la estrategia de prevención potencialmente más exitosa. En los últimos años, se ha evaluado el potencial de diversos factores genéticos, ambientales y de desarrollo, que junto con la historia personal podrían influir negativamente desde la infancia y facilitar el desarrollo de EPOC en la edad adulta. Por lo tanto, el enfoque actual de esta enfermedad con la mayor probabilidad de éxito será el que aborde los factores predisponentes de esta condición, junto con la aplicación de estrategias de prevención desde el periodo prenatal.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol

 

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