Genes, prematuridad, ambiente, displasia broncopulmonar y otras | 20 MAR 17

Orígenes de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en la vida temprana

Investigación del origen y de los mecanismos biológicos causales de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Autor/a: Fernando D. Martínez,  N Engl J Med 2016;375:871-8.

Introducción

En los Estados Unidos, mueren más personas por Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) que por cualquier otra afección, excepto el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. Actualmente no existe terapia curativa para la EPOC, y el tratamiento es principalmente paliativo. Dado el grado de daño en las vías respiratorias o el parénquima (o en ambos) en la mayoría de los casos avanzados de la enfermedad, una estrategia destinada a revertir la condición una vez que se establece está plagada de obstáculos desafiantes.

Por lo tanto, el enfoque con la mayor probabilidad de éxito es el que aborda los factores predisponentes de esta condición. Por mucho, la causa más común de EPOC es el tabaquismo (y la exposición a la biomasa de humo en los países menos desarrollados), y el abandono del hábito de fumar sigue siendo la estrategia de prevención potencialmente más exitosa.

Hasta hace poco, la idea predominante era que durante el desarrollo (es decir, desde el nacimiento hasta aproximadamente los 25 años de edad), todas las personas - aquellas destinadas a no tener enfermedad pulmonar y aquellas destinadas a tener EPOC - alcanzaban la misma meseta de función pulmonar medida por el volumen respiratorio forzado en 1 segundo (VEF1). Lo que determinó el desarrollo de EPOC fue la velocidad de disminución posterior en el nivel del VEF1.

Se planteó si esta velocidad estaba a un nivel fisiológico (aproximadamente 25 ml por año) y por lo tanto no se asociaba con enfermedad pulmonar, o si el proceso era mucho más rápido debido a los efectos nocivos continuos y progresivos del cigarrillo o de la biomasa de humo en la pequeña vía aérea y el parénquima circundante, conduciendo a EPOC. Esta forma "clásica" de EPOC es en efecto una presentación clínica muy frecuente de la enfermedad; se asocia con bronquitis crónica, enfisema o una combinación de los mismos y se caracteriza por inflamación neutrofílica y mediada por CD8. Los mecanismos biológicos complejos de esta forma de EPOC se han estudiado ampliamente.

La evidencia emergente, sin embargo, ha desafiado radicalmente el concepto de una única historia natural de la EPOC, lo que indica que el espectro de pacientes que presentan síntomas respiratorios crónicos y obstrucción irreversible de las vías respiratorias (en base a un VEF1 anormalmente bajo) es mucho más heterogéneo de lo que se pensaba anteriormente.

Los resultados de estudios de cohortes longitudinales han demostrado que en una proporción considerable de los pacientes con EPOC la disminución del VEF1 no fue más pronunciada que en adultos sanos. También se ha demostrado que algunas personas con EPOC que no muestran un descenso excesivo de la función pulmonar alcanzan un nivel más bajo de FEV1 a principios de la vida adulta que aquellos con un rápido descenso futuro y las poblaciones normales.

Estos hallazgos identifican así un camino completamente diferente que conduce al diagnóstico de EPOC desde una forma de rápida declinación, en la que el tabaquismo puede desempeñar ciertamente un papel, especialmente en la expresión clínica de la enfermedad, pero en el que el trastorno central ya está presente temprano en la vida adulta. Lo que emerge es un nuevo concepto de EPOC, en el que los factores que determinan el nivel máximo (o "meseta") alcanzado del VEF1 durante la tercera década de vida se convierten en elementos principales de la patogénesis de la enfermedad.

En esta revisión, se abordan tres preguntas principales.

  1. ¿Qué hace que ciertas personas ingresen en la vida adulta con un nivel de VEF1 disminuido?
     
  2. ¿Cuáles son los diversos mecanismos biológicos involucrados en la determinación de esta menor meseta?
     
  3. ¿Los eventos de la primera infancia pueden influir en la tasa de disminución del VEF1 observada en la EPOC clásica?

El papel de la genética en la función pulmonar desde el nacimiento

Actualmente está bien establecido que las trayectorias de la función pulmonar durante la infancia ya están al menos parcialmente establecidas al nacer. Los niveles de flujo espiratorio máximo que se miden poco después del nacimiento con el uso de una técnica de compresión torácica se correlacionan significativamente con la relación del VEF1 y la capacidad vital forzada (CVF) en la vida adulta.

Los lactantes en el cuartil más bajo del flujo espiratorio máximo al nacer según lo medido por esta técnica tuvieron relaciones VEF1: CVF en la edad adulta temprana que fueron significativamente inferiores a las de los lactantes en el cuartil más alto (0,82 vs. 0,88, P = 0,001 para tendencia). Estos resultados señalan a las influencias genéticas y prenatales como factores contribuyentes en el nivel alcanzado de la meseta de la función pulmonar.

La función pulmonar, medida por el VEF1 o la CVF, tiene un gran componente heredable. Los estudios que utilizan datos de pedigrí y aquellos que se basan en datos de polimorfismos de un solo nucleótido (PSN) llegaron a conclusiones similares: los factores genéticos explican el 50% de la varianza fenotípica para el VEF1 y hasta dos tercios de la misma para la relación VEF1: CVF.

Aunque hay varios estudios de asociación genómica que evalúan el papel de los PSNs como determinantes del VEF1, la mayoría de estos estudios enrolaron adultos e incluyeron fumadores, siendo difícil identificar determinantes genéticos auténticos del VEF1 basal, en oposición a los genes que influyen en la disminución del VEF1 asociada con el tabaquismo.

Sin embargo, el estudio de asociación genómica más grande publicado, con casi 100.000 participantes de raza blanca, sugirió que 26 loci y más de 100 variantes podrían explicar colectivamente el 7,5% de la varianza poligénica aditiva para la relación VEF1: CVF y el 3,4% de la varianza para el VEF1, independientemente del tabaquismo. Algunos de los PSNs que fueron identificados estaban presentes en genes con roles potencialmente plausibles en el crecimiento y desarrollo de los pulmones, incluyendo genes implicados en la estructura de los cilios, de las microfibrillas asociadas con la elastina y del receptor de ácido retinoico beta, un factor importante en el crecimiento pulmonar.

El único estudio que abarcó todo el espectro de edad desde la infancia hasta la edad adulta mostró una asociación entre la función pulmonar y una variante en el gen que codifica el factor de crecimiento endotelial vascular, también un factor de crecimiento crítico para el desarrollo de las vías respiratorias, que no fue capturada en el estudio de asociación del genoma completo.

De interés fue el descubrimiento de que existen variantes genéticas asociadas al VEF1 que también se asocian con el infarto de miocardio, el cáncer y la talla. Este y otros estudios que combinaron la genética con el análisis de la expresión génica sugieren que el nivel de VEF1 está controlado por un número muy amplio de vías biológicas, la mayoría de las cuales aún no se han identificado, con variaciones genéticas en cada vía teniendo efectos pequeños en la expresión fenotípica.

Influencias prenatales

La exposición a estímulos nocivos en el útero puede tener efectos a largo plazo sobre la salud pulmonar e influir en el nivel de VEF1 máximo alcanzado. El más ampliamente estudiado entre tales exposiciones es el tabaquismo materno, que se ha asociado consistentemente con reducciones pequeñas pero significativas de aproximadamente el 1,5% en el VEF1 y del 5% en el flujo espiratorio máximo en niños mayores y adultos jóvenes.

En modelos animales, la exposición del feto a la nicotina mostró efectos similares a los observados en fetos cuyas madres fueron expuestas al humo del cigarrillo. Específicamente, la exposición prenatal a la nicotina condujo a una disminución del flujo espiratorio máximo estimulando el crecimiento de las células epiteliales y la ramificación pulmonar, resultando en vías aéreas más largas y más tortuosas, con mayor resistencia al flujo de aire. Si la mayoría de los efectos del tabaquismo materno durante el embarazo son causados ​​por la nicotina, los cigarrillos electrónicos probablemente sean tan perjudiciales para el pulmón fetal como los cigarrillos estándar.

Aproximadamente el 10% de todos los nacimientos en los Estados Unidos ocurren prematuramente (es decir, antes de 37 semanas de gestación), y se ha demostrado que el parto prematuro tiene efectos profundos sobre la función pulmonar a largo plazo. Esto es especialmente cierto para el 0,3% del total de recién nacidos que nacen muy prematuramente (antes de las 27 semanas de gestación) y que requieren oxígeno suplementario por más de 28 días después del nacimiento, la definición estándar de displasia broncopulmonar.

Un reciente meta-análisis de estudios involucrando niños y adultos jóvenes nacidos prematuramente concluyó que los principales déficits en el nivel de VEF1 entre los que tenían displasia broncopulmonar ocurrieron en el 16,2% de los que requirieron oxígeno durante más de 28 días y en el 18,9% de aquellos que requirieron oxígeno por más de 36 semanas. Estos resultados identifican la displasia broncopulmonar como un importante factor de riesgo para mayores déficits en el VEF1 máximo alcanzado en la edad adulta temprana.

Los resultados de un ensayo clínico reciente sugieren fuertemente que un mecanismo biológico potencialmente crítico para la obstrucción persistente de las vías respiratorias en la displasia broncopulmonar es la inflamación de las vías respiratorias resultante de la ventilación mecánica y de la terapia con oxígeno. Los niños de muy bajo peso al nacer con síndrome de distrés respiratorio severo a los que se les administró budesonide, un glucocorticoide inhalado, junto con surfactante intratraqueal, tuvieron una incidencia significativamente menor de displasia broncopulmonar o muerte que los que recibieron solo surfactante (55 de 131 niños [42,0%] frente a 89 de 134 [66,4%], P <0,001). También tuvieron una menor concentración de mediadores inflamatorios en los fluidos traqueales.

Aunque se observan consecuencias más graves en los recién nacidos con displasia broncopulmonar, los lactantes prematuros sin el trastorno también tienen niveles de VEF1 más adelante en la vida que son un 7,2% inferiores a los de los niños nacidos a término. También se han reportado pequeños déficits en el VEF1 adulto en niños con retraso del crecimiento intrauterino.

En las poblaciones crónicamente subnutridas, la deficiencia materna de micronutrientes también puede afectar el VEF1 máximo alcanzado y la CVF en la descendencia. Niños nepaleses de mujeres cuya dieta había sido suplementada con vitamina A antes, durante y después del embarazo tuvieron niveles más altos de VEF1 y CVF a los 9 a 13 años de edad que aquellos cuyas madres recibieron placebo.

La prevención de la prematuridad y de la displasia broncopulmonar es una de las principales prioridades de la salud pública

Enfermedades Respiratorias en la vida temprana

Varios estudios longitudinales han demostrado que los niños que tienen enfermedades de las vías aéreas inferiores en los primeros años de vida tienen un riesgo aumentado de síntomas respiratorios crónicos y déficit de VEF1, que a menudo persisten en la vida adulta. Los mayores déficits han sido observados en adultos que tuvieron neumonía confirmada radiológicamente antes de los 3 años de edad, con una relación VEF1: CVF significativamente menor que aquellos sin enfermedades respiratorias a edades tempranas (0,76 vs. 0,80, P <0,001), mientras que aquellos con enfermedades del tracto respiratorio inferior pero sin neumonía tuvieron un deterioro menos grave de la relación VEF1: CVF. En la actualidad, tanto en los países desarrollados como en desarrollo, los agentes más frecuentemente asociados con neumonía a principios de la vida son los virus, especialmente el virus sincicial respiratorio.

A partir de los datos disponibles, es imposible determinar si la asociación entre neumonía y  deterioro de la función pulmonar se debe al daño de la vía aérea causado por el agente etiológico que desencadena el episodio de neumonía o a déficits preexistentes en la función pulmonar sobre los que se desarrolla la neumonía en niños pequeños. Sin embargo, algunos niños pequeños con neumonía causada por adenovirus serotipos 3, 7 y 21 tienen severas secuelas a largo plazo, incluyendo bronquiolitis obliterante y bronquiectasias, y otros tienen deficiencias moderadas posteriores en el nivel del VEF1. Es plausible suponer que los déficits en el VEF1 observados en adultos con antecedentes de neumonía en la infancia temprana pueden deberse en parte a anomalías presentes antes de que ocurriera el episodio pero también, como se ha demostrado para la neumonía por adenovirus, al daño de la vía aérea causado por el propio episodio.

 

Comentarios

Para ver los comentarios de sus colegas o para expresar su opinión debe ingresar con su cuenta de IntraMed.

AAIP RNBD
Términos y condiciones de uso | Política de privacidad | Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2024