Diagnóstico y tratamiento: criterios actualizados | 04 ENE 16

Linfoma de Hodgkin

El linfoma de Hodgkin es una neoplasia maligna de células B poco frecuente y representa casi el 11% de todos los linfomas observados en los Estados Unidos.
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Introducción

En 2015, en EE. UU. se diagnosticaron aproximadamente 9.050 casos nuevos de linfoma de Hodgkin (LH). Su distribución es bimodal ya que su incidencia es más elevada en la adolescencia o hacia los 20 años y en las personas >55 años. La causa exacta del LH sigue siendo desconocida, pero entre los factores asociados a un mayor riesgo de LH se hallan la exposición a las infecciones virales, los factores familiares y la inmunosupresión. Los hermanos de los pacientes con LH como así le hermano gemelo de un paciente con LH tienen mayor riesgo de sufrir esta enfermedad.

Aunque los factores familiares pueden sugerir una causa genética, muchos estudios también han mostrado que podría deberse a una respuesta inmunológica anormal a las infecciones. El virus  de Epstein Barr ha sido implicado en la etiología del LH en muchos estudios epidemiológicos y serológicos. En ciertos trabajos se ha detectado el genoma del virus de Epstein-Barr en las muestras tumorales.

Por otra parte, los pacientes infectados con el VIH tienen un aumento considerable del riesgo de LH, comparado con los pacientes de la población general. Los infectados  con el VIH comúnmente presentan un estadio más avanzado de la enfermedad, localizada en sitios inusuales, y tienen peor pronóstico después del tratamiento inicial. En contraste, los estudios han hallado que las infecciones infantiles como la varicela, el sarampión, las paperas, la rubéola y la tos ferina están, de hecho, inversamente asociadas al riesgo de LH y pueden ser protectoras.

Los avances en el tratamiento del LH han aumentado sustancialmente la probabilidad de curación. Actualmente, es probable la curación de más del 80% de los pacientes con diagnóstico reciente de LH. Algunos subgrupos de pacientes con LH tienen peor pronóstico, pero particularmente los pacientes de edad avanzada. Aunque muchos tienen un buen resultado, en EE. UU. se producen aproximadamente 1.150 muertes anuales por LH.


Diagnóstico de linfoma de Hodgkin

La mayoría de los pacientes con LH presenta linfadenopatías supradiafragmáticas, retroperitoneales y, con menor frecuencia, inguinales. Casi un tercio de los pacientes tiene síntomas constitucionales entre los que se hallan la fiebre elevada, los sudores nocturnos profusos y un adelgazamiento muy marcado. Los pacientes  también pueden presentar prurito crónico.

A pesar de que lo más común es la afectación de grupos ganglionares regionales, el LH también puede afectar sitios extraganglionares, ya sea por invasión directa o por diseminación hematógena. Los sitios comunes que pueden estar involucrados son el bazo, el hígado, los pulmones y la médula ósea.

En los pacientes con LH es importante hacer un diagnóstico  definitivo, lo que requiere que el médico tratante proporcione al antomopatólogo una muestra adecuada de tejido. La biopsia por aspiración con aguja fina o la biopsia central con aguja suelen ser inadecuadas porque no representan la arquitectura del ganglio, y por lo tanto no se puede establecer un diagnóstico preciso.

El LH tiene la característica única de estar formado por células malignas que constituyen solo una minoría de la población celular intratumoral y, por lo tanto, si la muestra de biopsia es pequeña es posible que no incluya la cantidad de células malignas suficiente. Para establecer el diagnóstico definitivo de LH es necesario identificar las células de Reed-Sternberg en la muestra de biopsia. Estas células se observan con frecuencia dentro de un rico entorno celular compuesto de linfocitos reactivos, eosinófilos e histiocitos.

En el LH se han identificado dos entidades patológicas distintas: el LH clásico, más común, y el LH con predominio linfocítico nodular, más raro. Dentro de la categoría del LH clásico se han identificado 4 subgrupos de LH: con esclerosis ganglionar, de celularidad mixta, con depleción linfocitica y, rico en linfocitos.

El sello patológico del LH es la presencia de células malignas grandes, multinucleadas, denominadas células de Reed-Sternberg, las que están inmersas en un fondo celular reactivo característico. Cada subtipo de LH tiene manifestaciones clínicas diferentes. El subtipo con esclerosis nodular afecta a los adolescentes y adultos jóvenes.

Por lo general, se presenta en forma localizada, a menudo en el mediastino y los ganglios linfáticos supraclaviculares o cervicales. En contraste, el LH de celularidad mixta prevalece en los niños y ancianos, y comúnmente, la enfermedad se presenta en un estadio avanzado y a veces tiene mal pronóstico.

El LH con depleción de linfocitos es reportado con menos frecuencia que antes debido a que muchos de los casos que antes se definían como LH ahora son clasificados como linfomas no Hodgkin. Este subtipo suele ocurrir en los ancianos y comúnmente se asocia con el SIDA. Estos pacientes a menudo presentan afectación extraganglionar diseminada sin adenomegalias importantes. El LH clásico rico en linfocitos tiene un aspecto similar al LH con predominio ganglionar linfocítico pero las células de Reed-Sternberg tienen un inmunofenotipo más clásico que coincide más con el LH clásico que con el LH ganglionar con predominio linfocítico.

El LH ganglionar con predominio linfocítico es una entidad patológica única, diferente del LH clásico. Esta entidad no tiene células de Reed-Sternberg pero en su lugar tiene una gran población de células neoplásicas, conocidas como células lifocíticas e histiocíticas (L&H). Estas células expresan CD20 y usualmente son negativas para CD30, a diferencia del LH clásico.

El LH ganglionar con predominio de linfocitos es más frecuente en los hombres y el compromiso ganglionar puede ser imitado, con pocos ganglios patológicos, sobre todo en el cuello, pero que a menudo afectan el mediastino. El curso clínico de este subtipo de LH es diferente del curso del LH clásico en que la enfermedad tiene una evolución más indolente pero con propensión a las recaídas. En un subgrupo puede haber una transformación histológica más agresiva como el linfoma de células B grandes difuso.


Estadificación y factores pronósticos

Para seleccionar el tratamiento inicial apropiado es fundamental establecer el estadio del LH. El sistema de estadificación se basa en la localización de las linfadenopatías y en del número y tamaño de los ganglios linfáticos, pero también tiene en cuenta si hay compromiso extraganglionar contiguo o por diseminación sistémica hematógena.

En la estadificación estándar también se tienen en cuenta los síntomas constitucionales (también denominados síntomas B). Recientemente, la tomografía por emisión de positrones (PET) se utiliza domo una herramienta importante para optimizar la estadificación del LH. La PET ayuda  mucho a estadificar la información que previamente se obtenía mediante los métodos radiológicos más estándar.

El objetivo del tratamiento para los pacientes con LH es curar la enfermedad pero se ve limitado por las complicaciones a largo plazo. Para definir la intensidad y la duración óptimas del tratamiento es muy importante considerar los factores que identifican a los pacientes que tienen un riesgo elevado de recaída. Este proceso asegura un tratamiento adecuado y evita el sobretratamiento para algunos pacientes o el subtratamiento para otros.

Los factores pronósticos se definen de acuerdo a si el pacientes está en un estadio precoz o avanzado de la enfermedad. Los factores pronósticos p ara los pacientes en un estadio precoz incluyen la presencia de una masa mediastínica voluminosa, el aumento de la velocidad de eritrosedimentación, el compromiso de varios sitios ganglionares, la localización extraganglionar, la edad >50 años y tener esplenomegalia importante.

Por el contrario, los factores pronósticos de los pacientes con un estadio avanzado de la enfermedad se basan menos en la magnitud de la enfermedad y más en la evidencia de un compromiso sistémico.

El International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s Disease identificó 7 variables para los pacientes con LH avanzado:

1) >45 años; estadio IV de la enfermedad

3) sexo masculino

4), recuento de leucocitos > 15.000/µl (para convertir a x 109/l, multiplicar por 0,001),

5) recuento de linfocitos <600/µl (para convertir a x 109/l, multiplicar por 0,001)

6) albuminemia <4,0 g/dL (para convertir a g/l, multiplicar por 10,0)

7) hemoglobina <10,5 g/dl (para convertir a g/l, multiplicar por 10,0).

El análisis multivariado confirmó que estos factores son predictores del resultado. En los pacientes con riesgo elevado que tienen ≥5 de esos factores, el pronóstico a los 5 años de ausencia de progresión fue solo del 42%. En contraste, los pacientes sin factores de mal pronóstico tuvieron un 84% de posibilidad de permanecer libres de la enfermedad a los 5 años.


Tratamiento del linfoma de Hodgkin

Para determinar el tratamiento optimo de los pacientes con LH, los factores pronósticos representan un papel importante e incluyen las características histológicas de la enfermedad (LH clásico o LH ganglionar predominantemente linfocítico), el estadio de la enfermedad (en particular si el estadio es precoz o avanzado), la presencia de factores clínicos que indican un mal pronóstico, la presencia de síntomas sistémicos y, la presencia o ausencia de una masa voluminosa (definida como un solo sitio de localización de la enfermedad >10 cm de diámetro).

La PET-fludeoxiglucosa-F18 (FDG) también representa un papel clave en la elección del tratamiento inicial.  Es particularmente importante para confirmar el estadio de la enfermedad y también para evaluar el resultado terapéutico. Si luego de 2 ciclos terapéuticos la PET es positiva (lo que indica la falta de respuesta o una respuesta parcial) permite intensificar el tratamiento mientras que el tratamiento puede ser disminuido si la PET es negativa (lo que indica que hubo respuesta terapéutica).

Actualmente se están haciendo trabajos clínicos para determinar si este enfoque modifica los resultados en el paciente. Una PET positiva al final del tratamiento puede dar lugar al agregado de radioterapia del campo afectado, en el sitio donde persiste la enfermedad según la PET. Un resultado progresivamente positivo de la PET durante el curso terapéutico puede significar la progresión de la enfermedad o que la enfermedad es resistente a la quimioterapia. Para confirmarlo, se recomienda realizar la biopsia de los sitios positivos en la PET.

El uso de la PET para definir el tratamiento se basa en los datos de estudios previos que mostraron que la PET-FDG positiva al finalizar el tratamiento se asocia con mayor riesgo de recurrencia de la enfermedad, independientemente de los hallazgos en las imágenes.

Por otra parte, se ha informado que los hallazgos que aparecen en la PET luego de 2 ciclos de tratamiento son predictivos de la supervivencia libre de progresión y de la supervivencia general. En efecto, los hallazgos en la PET son mejores predictores de los resultados que otros factores pronósticos, incluyendo el estadio de la enfermedad, la presencia de compromiso extraganglional y otros factores pronósticos.

Tratamiento inicial

En general, el tratamiento inicial del LH es diferente para los 3 subgrupos de pacientes, es decir, los pacientes con LH en estadio precoz y factores pronósticos favorables; los pacientes con LH en estadio limitado y factores pronósticos desfavorables y, aquellos con la enfermedad en un estadio avanzado. Los pacientes con un estadio precoz de la enfermedad son tratados con cursos más cortos de una combinación de quimioterapia seguida por la radioterapia del campo afectado. Por el contrario, los pacientes en un estadio avanzado reciben cursos más prolongados de quimioterapia mientras que la radioterapia solo se aplica en casos seleccionados.

Linfoma de Hodgkin en estadio precoz con factores pronósticos favorables

El tratamiento de estos pacientes (estadio I-IIA) ha evolucionado en los últimos años. Inicialmente, el tratamiento estándar era la radioterapia de campo extendido. Debido a la elevada posibilidad de recaída y al aumento de las complicaciones a largo plazo, ese tipo de radioterapia ya no se utiliza. Un estudio aleatorizado que comparó la radiación ganglionar subtotal con o sin quimioterapia ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina) comprobó  que los pacientes tenían menor supervivencia general y mayor tasa de causas de muerte diferentes del LH, comparados con aquellos que recibieron quimioterapia ABVD sola. Por lo tanto, para el control de cualquier área distante afectada por el LH, los pacientes son comúnmente tratados con quimioterapia, y con quimioterapia combinada con radioterapia del campo afectado, restringida a los sitios donde la enfermedad ha sido confirmada.
 
Habitualmente, la mayoría de los pacientes con LH precoz y factores pronósticos favorables recibirá de 2 a 4 ciclos de una combinación de quimioterapia y radioterapia del campo afectado, con una dosis aproximada de 20 a 35 Gy. Los datos de un trabajo clínico de 4 ramas realizado por el German Hodgkin Study Group (GHSG) reveló que los pacientes con LH y factores pronósticos favorables pueden beneficiarse de un tratamiento más reducido.

Un estudio de 1.370 pacientes comparó 2 ciclos con 4 ciclos de quimioterapia ABVD, y también 20 Gy con 30 Gy de radioterapia del campo afectado. En ninguno de los 4 grupos se halló diferencia en la respuesta al tratamiento ni en la supervivencia libre de progresión de la enfermedad a los 5 años. Por lo tanto, en la actualidad, el tratamiento estándar para estos pacientes es 2 ciclos de quimioterapia ABVD seguidos de 20-Gy de radioterapia del campo afectado. Sin embargo, ahora se están realizando diversos trabajos clínicos para determinar si en realidad la radioterapia es necesaria.

También están en ejecución otros estudios que como terapia de consolidación consideran el uso de agentes como el brentuximab vedotina para reemplazar a la radioterapia, después  de 2-3 ciclos iniciales de quimioterapia ABVD.


Linfoma de Hodgkin precoz con factores pronósticos desfavorables

En los pacientes con LH precoz y factores pronósticos desfavorables, incluyendo la afectación de múltiples grupos ganglionares, el compromiso extraganglionar o una masa mediastínica voluminosa, el tratamiento de elección también es la combinación de quimioterapia seguida de radioterapia del campo afectado. Sin embargo, generalmente estos pacientes suelen recibir 4 ciclos de quimioterapia (a menudo usando regímenes más intensivos) seguidos por la radioterapia del campo afectado.

Los datos que avalan los resultados han surgido de un estudio clínico de 1.395 pacientes con LH en estadio I/IIA y características desfavorables como la presencia de una gran masa mediastínica, la localización extraganglionar o una velocidad de eritrosedimentación elevada. En este estudio, los pacientes fueron elegidos al azar para recibir 4 ciclos de quimioterapia ABVD o quimioterapia BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona), con una dosis inicial de 4 ciclos de tratamiento; el resultado en estos pacientes fue luego comparado con el resultado de utilizar 20-Gy o 30-Gy de radioterapia del campo afectado.

 

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