Seguridad y efectos secundarios | 08 SEP 14

Resultados cardiovasculares en los ensayos clínicos de tratamiento de la diabetes

Se reconoce la necesidad de ensayos de adecuado diseño, gran cantidad de participantes y seguimiento prolongado para obtener mejores datos.
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Autor/a: Holman R, Sourij H, Califf R Fuente: Lancet 383:2008-2017, Jun 2014 Cardiovascular Outcome Trials of Glucose-Lowering Drugs or Strategies in Type 2 Diabetes

Introducción

La creciente incidencia de diabetes se considera de gran impacto en términos de la salud pública. La mayor parte de los pacientes diabéticos mueren como consecuencia de enfermedades cardiovasculares (CV); en comparación con individuos sin diabetes, estos enfermos se caracterizan por una duplicación del riesgo CV, aún tras el ajuste estadístico por factores definidos de riesgo.

A partir del diagnóstico, en estos pacientes se requiere una optimización permanente del estilo de vida, la implementación de una terapia escalonada y el enfoque de los factores asociados de riesgo. Dada la reducción de la expectativa de vida que se vincula con la diabetes tipo 2, se reconoce la importancia de adoptar normativas de tratamiento para reducir la progresión de la enfermedad, mejorar la calidad de vida y prolongar la supervivencia, sin incremento de los efectos no deseados o perjudiciales. Se advierte que la acción específica de la reducción de la glucemia sobre la disminución del riesgo CV no ha sido definida.

Asimismo, a pesar de la prevalencia y de las repercusiones económicas de la diabetes tipo 2, se dispone de escasos estudios acerca de la efectividad clínica de los tratamientos. Aunque en el estudio UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) se demostró que la optimización del control de la glucemia y la presión arterial reduce el riesgo de las complicaciones de la diabetes, la mayor parte de los ensayos clínicos han involucrado tratamientos a corto plazo, en general con pacientes seleccionados y con mayor énfasis en los biomarcadores que en los criterios clínicos de valoración.

Sin embargo, la Food and Drug Administration (FDA) ha establecido normas de regulación para estimar el riesgo de eventos CV graves para obtener información concreta sobre la seguridad de los tratamientos de la diabetes tipo 2. De todos modos, se admite que muchos estudios controlados con placebo son de diseño sencillo, con metas de no inferioridad, por lo cual no facilitan la obtención de datos de toxicidad de los fármacos a nivel CV.


Resultados CV en los estudios disponibles

El ensayo University Group Diabetes Programme, publicado en 1970, consistió en el primer modelo aleatorizado en el que se compararon de modo directo los resultados CV de distintos hipoglucemiantes; sin embargo, el estudio se interrumpió de forma anticipada al advertirse un mayor riesgo CV con todos los fármacos evaluados. A pesar de las limitaciones metodológicas del ensayo, aún existen controversias acerca de sus resultados.

Por otra parte, el UKPDS fue un ensayo en el cual sujetos diabéticos de reciente diagnósticos fueron divididos de modo aleatorio para recibir tratamiento convencional o intensificado. Se demostró una reducción significativa de las lesiones microvasculares después de una mediana de seguimiento de 10 años en los participantes que recibieron terapia intensificada con insulina o sulfonilureas.

Asimismo, se verificó una reducción significativa en la incidencia de infarto de miocardio (IAM) para un período de seguimiento más prologado. Los beneficios CV relacionados con la terapia con metformina en el subgrupo de pacientes diabéticos con sobrepeso contribuyeron a fundamentar las normativas de tratamiento de la diabetes tipo 2, en las cuales se destaca la utilización inicial de este fármaco. Se reconoce que no se dispone de datos de estudios posteriores acerca de la repercusión de este hipoglucemiante sobre el pronóstico CV.

En el estudio Diabetes Insulin-Glucose in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI), publicado en 1997, la terapia intensificada con insulina se correlacionó con una reducción de la mortalidad durante el primer año de seguimiento en sujetos diabéticos tipo 2 que habían experimentado un IAM. En el posterior ensayo DIGAMI-2, no se demostraron diferencias en la tasa de letalidad entre pacientes de las mismas características que recibieron ya sea terapia convencional o bien tratamiento agudo con insulina sucedido de la misma terapia o de un esquema hipoglucemiante habitual. La interpretación de los resultados es motivo de debate.

Los sucesivos estudios ACCORD, ADVANCE y VADT compararon tratamientos hipoglucemiantes convencionales o intensificados en cohortes numerosas y por períodos de seguimiento de hasta 5 años. Aunque en cada ensayo individual sólo se advirtió una tendencia no significativa a un menor riesgo CV en los sujetos que recibieron terapias intensificadas, en un metanálisis de los datos de estos 3 estudios y de la información de los primeros 5 años de seguimiento del ensayo UKPDS se señaló una disminución significativa del riesgo de IAM mortal o no mortal.

Si bien en el estudio ACCORD se informó una reducción significativa de la incidencia de IAM no mortal, se requirió la interrupción precoz a raíz de un aumento inesperado del riesgo relativo de mortalidad por todas las causas en los individuos que recibían tratamiento intensificado. No se han definido explicaciones concluyentes en relación con las diferencias en la mortalidad, el incremento de peso, la duración de la diabetes o el uso de múltiples fármacos. En los análisis post hoc de los estudios ACCORD, ADVANCE y ORIGIN se describió que los eventos de hipoglucemia grave se correlacionaban con un peor pronóstico CV, aunque esta variable no parecía explicar las diferencias en la mortalidad señaladas en el ensayo ACCORD.

Por otra parte, en el estudio Hyperglucemia and Its Effects Afer Acute Myocardial Infarction on Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (HEART 2 D) se comparó la indicación de insulina basal o prandial. Del mismo modo, se efectuó una comparación entre estrategias de sensibilización o de suministro de insulina en el protocolo Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 (BARI 2D). En ninguno de los ensayos fue posible demostrar una diferencia en los criterios CV de valoración entre los tratamientos administrados.

En otro orden, en diversos metanálisis se ha sugerido que la rosiglitazona podría incrementar el riesgo de IAM e insuficiencia cardíaca. No obstante, estos resultados incluyen datos de estudios observacionales conflictivos; el único protocolo aleatorizado y controlado de magnitud ha sido el ensayo Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD), en el cual sólo se informó un riesgo incrementado de insuficiencia cardíaca, previamente conocido. A pesar de la abolición de algunas restricciones para la indicación de rosiglitazona a partir de la reevaluación de los datos obtenidos, no se dispone de datos definitivos o de proyectos para la realización de nuevos estudios.

En relación con la seguridad CV de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), se ha informado la no inferioridad de alogliptina y saxagliptina en comparación con el placebo, cuando se los incorpora a la terapia hipoglucemiante. Estas conclusiones se contraponen con los datos de revisiones sistémicas previas de estudios a menor escala, en los cuales se habían sugeridos beneficios CV de estos fármacos.

Se acota que, en un análisis predefinido de los criterios secundarios de valoración del estudio Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR), se demostró un incremento inesperado del riesgo relativo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en sujetos tratados con saxagliptina.


Estudios no exclusivos y ensayos futuros

En el ensayo ADDITION se informó una reducción no significativa de un criterio CV combinado ante la aplicación de un tratamiento intensificado multifactorial. Por el contrario, el protocolo LOOK-AHEAD debió interrumpirse al no comprobarse una ventaja significativa de la intervención intensificada sobre el estilo de vida en términos morbimortalidad CV.

A partir de 2008, tanto la FDA como la European Medicines Agency requieren la evaluación de la seguridad CV entre los criterios para la aprobación de nuevos fármacos antidiabéticos. Desde entonces, se ha dado inicio al menos a 16 protocolos que incluyen más de 150 000 participantes con diabetes tipo 2 para la evaluación de inhibidores de la DPP-4, agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 e inhibidores del transportador de sodio-glucosa tipo 2, entre otros.

Por consiguiente, los estudios clínicos de tratamiento de la diabetes que comprenden un análisis del pronóstico CV resultan más numerosos en la última década que en toda la historia de este tipo de investigaciones. Se destaca la necesidad de reconocer efectos beneficiosos pleiotrópico de estas estrategias de tratamiento, entre los que se citan la optimización de la presión arterial, el perfil de lípidos y el peso corporal. Si la reducción de la glucemia permite por sí misma una reducción del riesgo CV, la demostración de este efecto en la evaluación de nuevos productos será de gran relevancia para la interpretación de los resultados.

Se señala que la diabetes tipo 2 es una enfermedad crónica y progresiva, con riesgo de complicaciones macrovasculares y microvasculares. Los efectos vasculares de la terapia hipoglucemiante sólo se demostraron después de 5 años de seguimiento en los ensayos UKPDS y DCCT; asimismo, algunas potenciales repercusiones adversas como el cáncer o las fracturas podrían requerir también períodos prolongados para ser demostradas.

Por consiguiente, se admite la necesidad de seguimiento a mediano o largo plazo para lograr una apreciación más completa de los probables riesgos y beneficios de la terapia de la enfermedad. Del mismo modo, se requiere un ajuste en la estimación de la cantidad de participantes necesarios para detectar con certeza las ventajas y desventajas de estas intervenciones.

La mayor parte de los estudios clínicos nuevos comparan la no inferioridad de un fármaco contra un placebo cuando se incorpora al esquema habitual de tratamiento de la diabetes. Este diseño limita la interpretación clínica y no brinda comparaciones directas con otras terapias disponibles.

Aunque el estudio CAROLINA se destacó por el uso de un agente de comparación directa (linagliptina contra glimepirida), el protocolo no incluyó un grupo placebo para definir si el nuevo fármaco es superior o similar al tratamiento habitual en caso de detectarse efectos adversos CV. Esta omisión fue advertida por la FDA, por lo que este organismo de regulación solicitó la realización de un estudio adicional controlado con placebo (el protocolo CARMELINA) para cumplir con los requisitos de seguridad.


Conceptos para futuros estudios
Se reconoce que el diseño controlado y aleatorizado representa el modelo de elección en investigación clínica, debido a sus diversas ventajas. De todos modos, este abordaje se caracteriza por un seguimiento a corto plazo, con determinación de una cantidad reducida de criterios de valoración y un alto costo por cada participante. Este mayor costo se atribuye a la necesidad de obtener datos por fuera del sistema cotidiano de atención médica, con mayor ponderación de la auditoría de los resultados en contraposición con la calidad.

No obstante, el gran mercado generado por el tratamiento de la diabetes tipo 2 ha motivado a la industria farmacéutica a absorber esos costos, pero no asegura la realización de estudios a largo plazo para brindar información, así como impide las comparaciones directas y los protocolos con diseño factorial.

En este sentido, la mayor disponibilidad de historias clínicas electrónicas podría reducir los costos de los ensayos clínicos y facilitar un seguimiento exhaustivo. Este recurso permite identificar subgrupos de pacientes, con características clínicas definidas y reconocimiento de los eventos durante el seguimiento. La reducción de los costos permitiría el acceso a la realización de estudios para la obtención de un mayor volumen de información.

Asimismo, se postula la importancia de la participación de los pacientes en la priorización, diseño y análisis de los futuros estudios, con el objetivo de considerar a los síntomas, las complicaciones microvasculares y los factores de la calidad de vida entre los criterios de valoración. Se acota que la elaboración de estudios clínicos a gran escala permitiría además la opción de compartir los conocimientos obtenidos y facilitar la replicación de los resultados en distintos contextos, para confirmar la validez de las observaciones.


Conclusiones

El estudio UKPDS se informó que la mejoría del control de la glucemia en pacientes con reciente diagnóstico de diabetes tipo 2 reduce el riesgo microvascular y, a largo plazo, optimiza el riesgo CV. Sin embargo, en otros ensayos (ACCORD, ADVANCE, VADT) no se obtuvieron beneficios similares a mediano plazo en individuos diabéticos 2 con compromiso CV. Se advierte la necesidad de estudios de mejor diseño con seguimiento a largo plazo para definir los riesgos y beneficios de las estrategias de tratamiento de la enfermedad.

SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica

 

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