Resultados cardiovasculares en los ensayos clínicos de tratamiento de la diabetes

Introducción

La creciente incidencia de diabetes se considera de gran impacto en términos de la salud pública. La mayor parte de los pacientes diabéticos mueren como consecuencia de enfermedades cardiovasculares (CV); en comparación con individuos sin diabetes, estos enfermos se caracterizan por una duplicación del riesgo CV, aún tras el ajuste estadístico por factores definidos de riesgo.

A partir del diagnóstico, en estos pacientes se requiere una optimización permanente del estilo de vida, la implementación de una terapia escalonada y el enfoque de los factores asociados de riesgo. Dada la reducción de la expectativa de vida que se vincula con la diabetes tipo 2, se reconoce la importancia de adoptar normativas de tratamiento para reducir la progresión de la enfermedad, mejorar la calidad de vida y prolongar la supervivencia, sin incremento de los efectos no deseados o perjudiciales. Se advierte que la acción específica de la reducción de la glucemia sobre la disminución del riesgo CV no ha sido definida.

Asimismo, a pesar de la prevalencia y de las repercusiones económicas de la diabetes tipo 2, se dispone de escasos estudios acerca de la efectividad clínica de los tratamientos. Aunque en el estudio UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) se demostró que la optimización del control de la glucemia y la presión arterial reduce el riesgo de las complicaciones de la diabetes, la mayor parte de los ensayos clínicos han involucrado tratamientos a corto plazo, en general con pacientes seleccionados y con mayor énfasis en los biomarcadores que en los criterios clínicos de valoración.

Sin embargo, la Food and Drug Administration (FDA) ha establecido normas de regulación para estimar el riesgo de eventos CV graves para obtener información concreta sobre la seguridad de los tratamientos de la diabetes tipo 2. De todos modos, se admite que muchos estudios controlados con placebo son de diseño sencillo, con metas de no inferioridad, por lo cual no facilitan la obtención de datos de toxicidad de los fármacos a nivel CV.

Resultados CV en los estudios disponibles

El ensayo University Group Diabetes Programme, publicado en 1970, consistió en el primer modelo aleatorizado en el que se compararon de modo directo los resultados CV de distintos hipoglucemiantes; sin embargo, el estudio se interrumpió de forma anticipada al advertirse un mayor riesgo CV con todos los fármacos evaluados. A pesar de las limitaciones metodológicas del ensayo, aún existen controversias acerca de sus resultados.

Por otra parte, el UKPDS fue un ensayo en el cual sujetos diabéticos de reciente diagnósticos fueron divididos de modo aleatorio para recibir tratamiento convencional o intensificado. Se demostró una reducción significativa de las lesiones microvasculares después de una mediana de seguimiento de 10 años en los participantes que recibieron terapia intensificada con insulina o sulfonilureas.

Asimismo, se verificó una reducción significativa en la incidencia de infarto de miocardio (IAM) para un período de seguimiento más prologado. Los beneficios CV relacionados con la terapia con metformina en el subgrupo de pacientes diabéticos con sobrepeso contribuyeron a fundamentar las normativas de tratamiento de la diabetes tipo 2, en las cuales se destaca la utilización inicial de este fármaco. Se reconoce que no se dispone de datos de estudios posteriores acerca de la repercusión de este hipoglucemiante sobre el pronóstico CV.

En el estudio Diabetes Insulin-Glucose in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI), publicado en 1997, la terapia intensificada con insulina se correlacionó con una reducción de la mortalidad durante el primer año de seguimiento en sujetos diabéticos tipo 2 que habían experimentado un IAM. En el posterior ensayo DIGAMI-2, no se demostraron diferencias en la tasa de letalidad entre pacientes de las mismas características que recibieron ya sea terapia convencional o bien tratamiento agudo con insulina sucedido de la misma terapia o de un esquema hipoglucemiante habitual. La interpretación de los resultados es motivo de debate.

Los sucesivos estudios ACCORD, ADVANCE y VADT compararon tratamientos hipoglucemiantes convencionales o intensificados en cohortes numerosas y por períodos de seguimiento de hasta 5 años. Aunque en cada ensayo individual sólo se advirtió una tendencia no significativa a un menor riesgo CV en los sujetos que recibieron terapias intensificadas, en un metanálisis de los datos de estos 3 estudios y de la información de los primeros 5 años de seguimiento del ensayo UKPDS se señaló una disminución significativa del riesgo de IAM mortal o no mortal.

Si bien en el estudio ACCORD se informó una reducción significativa de la incidencia de IAM no mortal, se requirió la interrupción precoz a raíz de un aumento inesperado del riesgo relativo de mortalidad por todas las causas en los individuos que recibían tratamiento intensificado. No se han definido explicaciones concluyentes en relación con las diferencias en la mortalidad, el incremento de peso, la duración de la diabetes o el uso de múltiples fármacos. En los análisis post hoc de los estudios ACCORD, ADVANCE y ORIGIN se describió que los eventos de hipoglucemia grave se correlacionaban con un peor pronóstico CV, aunque esta variable no parecía explicar las diferencias en la mortalidad señaladas en el ensayo ACCORD.

Por otra parte, en el estudio Hyperglucemia and Its Effects Afer Acute Myocardial Infarction on Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (HEART 2 D) se comparó la indicación de insulina basal o prandial. Del mismo modo, se efectuó una comparación entre estrategias de sensibilización o de suministro de insulina en el protocolo Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 (BARI 2D). En ninguno de los ensayos fue posible demostrar una diferencia en los criterios CV de valoración entre los tratamientos administrados.

En otro orden, en diversos metanálisis se ha sugerido que la rosiglitazona podría incrementar el riesgo de IAM e insuficiencia cardíaca. No obstante, estos resultados incluyen datos de estudios observacionales conflictivos; el único protocolo aleatorizado y controlado de magnitud ha sido el ensayo Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD), en el cual sólo se informó un riesgo incrementado de insuficiencia cardíaca, previamente conocido. A pesar de la abolición de algunas restricciones para la indicación de rosiglitazona a partir de la reevaluación de los datos obtenidos, no se dispone de datos definitivos o de proyectos para la realización de nuevos estudios.