Esófago de Barret y riesgo de cáncer esofágico

 Relato del paciente

El paciente relata que comenzó a sentir ardor de estómago en su adolescencia y al permanecer mucho tiempo agachado sentía un dolor agudo intenso en el pecho. Tomaba grandes cantidades de carbonato de calcio para calmar los síntomas, muchas veces de noche, cuando los síntomas empeoraban. A los 18 años comía pizza en abundancia a las 10 de la noche lo que le ocasionaba intenso dolor.

Toma 40 mg/día de esomeprazol, dosis que tomó durante mucho tiempo y que según él, le mejoró mucho, pues casi eliminó por completo los síntomas. Sin embargo,  está preocupado por haber leído que tal vez el medicamento no es tan bueno y está ocultando algún daño. También lo preocupa el hecho de tomar un fármaco que no le ha permitido modificar la dieta pudiendo causarle aun más daño. El deseo del paciente es no tener que levantarse a la noche a comer para calmar los síntomas y evitar ciertos alimentos que desencadenan los síntomas.

Su médico le ha dicho que si él desarrollara un cáncer, podría realizar un tratamiento con láser para quemar las células cancerosas, las que pueden curarse y normalizarse totalmente. Además le manifestó que si tuviera células displásicas no habría problema porque también con el tratamiento con láser retornarían a la normalidad. Estos conceptos atemorizaron al paciente quien duda si dicho tratamiento puede poner en riesgo su vida. El paciente pregunta si en el caso de tener displasia estaría indicado el tratamiento con láser o qué otras opciones existen.

Definición, patogénesis y diagnóstico

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) crónico y la acidez estomacal son los síntomas de regurgitación típicos. Una complicación grave de esta enfermedad es el EB— caracterizado por la aparición de epitelio columnar metaplásico que predispone al desarrollo del cáncer y sustituye al epitelio escamoso estratificado que recubre la parte distal del esófago normal.

El EB es el resultado de la metaplasia, el proceso por el cual, células bien diferenciadas reemplazan a otras células. A menudo, la metaplasia es una respuesta inflamatoria crónica y, en el contexto de la ERGE con esofagitis por reflujo crónico, las células columnares reemplazan a las células escamosas esofágicas dañadas por el reflujo.

La patogénesis de la metaplasia de Barrett comienza con reflujo gastroesofágico de ácido y bilis que dañan las células escamosas esofágicas. No se sabe porqué este daño es reparado mediante una metaplasia columnar y no por la regeneración de más células escamosas.

La metaplasia de Barrett podría ser el resultado de una transdiferenciación, por la cual las células escamosas se transforman en células columnares a través de alteraciones en la expresión de factores de transcripción importantes, inducidas por el reflujo, o por el transcompromiso celular, por el cual las células madre esofágicas (en la capa basal del epitelio escamoso o en los conductos de las glándulas submucosas) que normalmente se diferencian en células escamosas, lo hacen en células columnares.

La sospecha de EB surge ante el hallazgo endoscópico de mucosa columnar en el esófago. La confirmación diagnóstica se hace mediante la biopsia, donde se comprueba que esa mucosa columnar corresponde a una metaplasia intestinal especializada.

En un modelo de esofagitis por reflujo en ratas, la metaplasia de Barrett parece desarrollarse de las células madre de la médula ósea circulantes. Una investigación reciente en modelos de ratones ha mostrado que la metaplasia de Barrett podría ser el resultado de la migración proximal de las células madre desde el cardias gástrico, o por la expansión de un nido de células embionarias residuales en la unión gastroeesofágica.

La sospecha de EB surge ante el hallazgo endoscópico de mucosa columnar en el esófago. La confirmación diagnóstica se hace mediante la biopsia, donde se comprueba que esa mucosa columnar corresponde a una metaplasia intestinal especializada, con células caliciformes características, como se halló en el paciente aquí presentado. La distancia entre la unión gastroesofágica y el límite proximal de la metaplasia de Barrett establece si existe un esófago de Barret de segmento largo o corto.

En ocasiones, las muestras de biopsia tomadas del esófago distal revelan mucosa del cardias, compuesta por células epiteliales secretoras de mucus. Igual que la metaplasia intestinal especializada con células caliciformes, la mucosa del cardias también puede exhibir cuadros histoquímicos intestinales y anormalidades del ADN.

En consecuencia, algunos especialistas sostienen que la presencia de mucosa del cardias en el esófago también debe ser considerada EB. Sin embargo, no está claro si la mucosa del cardias tiene la misma predisposición a la malignidad que la metaplasia intestinal en el esófago. Por esta razón, para aceptar el diagnóstico definitivo de EB, las sociedades gastroenterológicas de EE. UU. ahora requieren la demostración de la metaplasia intestinal con células caliciformes.

Factores de riesgo y epidemiología

La ERGE es un factor de riesgo de EB. El EB de segmento largo está estrechamente relacionado con la acidez crónica, la hernia hiatal y la esofagitis por reflujo grave.

La frecuencia de EB aumenta con la edad, en especial después de los 50 años y en los niños es rara (0.25%), como lo comprobó una revisión de informes endoscópicos de 6.731 pacientes pediátricos. Esta enfermedad es solo 2-3 veces más común en los hombres y predomina en la raza blanca. La mayoría de los reportes indican que el EB es menos común en afroamericanos que en americanos de raza blanca, y es infrecuente en asiáticos.

La obesidad se asocia con EB, especialmente si la grasa tiene distribución intraabdominal. El tabaquismo también es un factor de riesgo. Dado que el EB es precursor del adenocarcinoma esofágico, no sorprende que comparta los mismos factores de riesgo que el cáncer.

El paciente presentado tiene varios factores de riesgo, como la ERGE, el sexo masculino y la raza blanca. La mucosa de Barrett metaplásica no provoca síntomas.

Comúnmente, la afección se descubre durante la realización de una endoscopia indicada por síntomas causados por la ERGE subyacente. Aunque la decisión de hacer el cribado endoscópico de los pacientes con ERGE o EB se basa en la presunción de que la identificación precoz de la enfermedad disminuye la morbilidad y la mortalidad por adenocarcinoma de esófago, ningún estudio ha validado en forma definitiva este concepto. Sin embargo, la preocupación por el rápido aumento de la incidencia de dicho cáncer ha motivado que las sociedades médicas de EE. UU. aprueben el cribado de los pacientes con ERGE que tienen varios factores de riesgo  de adenocarcinoma esofágico.

El hecho de que los pacientes deben tener síntomas de ERGE para considerar el cribado limita su utilidad, porque los pacientes con EB de segmento corto no suelen tener síntomas de ERGE. El EB de segmento corto no era reconocido antes de 1994, cuando un informe documentó que el 18% de los pacientes consecutivos atendidos en una unidad de endoscopia general tenía metaplasia intestinal especializada en la unión escamoso-columnar, del tercio distal del esófago. Informes posteriores confirmaron que el EB de segmento corto es común en los pacientes ya estudiados mediante una endoscopia, independientemente de si tienen o no síntomas de EB.

Un estudio sueco mostró que 16 de 1.000 personas (1,6%) de la población general seleccionadas al azar para hacer una endoscopia tenía EB (5 con segmento largo y 11 con segmento corto). Cuatro de los 5 pacientes (80%) con EB de segmento corto tenían síntomas de ERGE pero solo 5 (45%) de los 11 pacientes con segmento corto.

Otros estudios confirmaron que solo la mitad de los pacientes con EB de segmento corto tenía síntomas de ERGE. Estudios más recientes incluyen muchos pacientes con EB de segmento corto, los que tienen poca o ninguna manifestación de ERGE.

El riesgo de adenocarcinoma parece variar con la longitud del esófago recubierto por la metaplasia de Barrett, y los pacientes con EB de segmento largo tienen mayor riesgo de malignidad. Sin embargo, el EB de segmento corto es mucho más común que el EB de segmento largo y muchos (si no la mayoría) de los cánceres del EB en la población general ocurren en pacientes con EB de segmento corto.

Debido a que los programas de cribado para EB que se usan en la actualidad no pueden identificar al 50% de los pacientes con enfermedad del segmento corto sin síntomas de ERGE, esos programas pueden tener solo un efecto limitado sobre la mortalidad por adenocarcinoma esofágico en la población general. En realidad, menos del 5% de los pacientes con adenocarcinoma esofágico tiene un diagnóstico previo de EB.

El fracaso de los programas de cribado es preocupante porque la incidencia de adenocarcinoma de esófago en EE. UU. genera una carga económica a la salud pública muy importante, la que desde 1973 hasta ahora ha aumentado casi 6 veces. Los factores responsables de este incremento no son bien conocidos.

La ERGE, el EB y la obesidad son los factores de riesgo más relacionados con el adenocarcinoma esofágico.

Aunque en los últimos 30 años la incidencia de la ERGE y EB ha aumentado poco, no justifica por sí sola el aumento de 7 veces la frecuencia de dicho cáncer.

La obesidad, que ha aumentado sustancialmente, podría contribuir al cáncer del EB por la presencia de la ERGE. La obesidad es un factor de riesgo de EB en ausencia de ERGE.

La infección por Helicobacter Pylori puede causar gastritis que disminuye la secreción de ácido gástrico, protegiendo al esófago del reflujo ácido y sus complicaciones. Las tasas de declinación de la infección por H pylori en los países occidentales podría favorecer los cánceres de Barrett.

Como un factor de riesgo de cáncer esofágico en esos países se ha propuesto el mayor consumo de nitratos de los vegetales de hoja verde, por el uso difundido de fertilizantes con nitratos en los países occidentales después de la II Guerra Mundial.

Riesgo de cáncer e intervenciones para su prevención

Aunque la incidencia de adenocarcinoma de esófago ha aumentado, el riesgo estimado de cáncer de pacientes como el aquí presentado—con EB no displásico—ha disminuido. En la década  de 1990, el riesgo estimado de cáncer en pacientes con EB no displásico fue del 1%/año. Este estimado fue exagerado debido a errores de publicación. Estimaciones más recientes muestran un riesgo de 0,12% a 0,33%año.

Hay evidencia indirecta que muestra que los IBP podrían a ayudar a prevenir la carcinogénesis en el EB. El paciente, que ha tomado IBP durante más de una década, tiene dudas acerca de los riesgos potenciales del medicamento.

Como un mejor tratamiento para la prevención del cáncer se ha propuesto la cirugía antirreflujo, la cual evita el uso de IBP, porque a diferencia de los IBP, la fundoplicatura controla el reflujo de bilis (que también podría contribuir a la carcinogénesis en la metaplasia de Barrett). Algunos ensayos no controlados han mostrado que los pacientes con EB cuya ERGE es tratada con funduplicatura desarrollan menos displasia y cáncer que aquellos tratados médicamente. Sin embargo, la cirugía antirreflujo tiene complicaciones graves, como la disfagia, el meteorismo, la diarrea y, raramente, la muerte. Por otra parte, estudios de alta calidad no hallaron diferencias importantes en la incidencia de cáncer entre los pacientes con ERGE y EB tratados médicamente o con cirugía.

Las sociedades médicas coinciden en que para aliviar los síntomas de ERGE y curar la esofagitis por reflujo en los pacientes con EB está indicado el tratamiento médico o quirúrgico. En general, las guías aceptan que los pacientes tomen IBP pero no que sean sometidos a la cirugía antirreflujo o a tratamientos con dosis inusualmente elevadas de IBP solo para prevenir el cáncer. Tampoco se ocupan específicamente de si los pacientes sin síntomas de ERGE o esofagitis por reflujo deben ser tratados con IBP.

La vigilancia endoscópica de la displasia en el EB es una práctica muy difundida pero no se ha probado que sea una estrategia para prevenir el cáncer.

Las sociedades médicas generalmente aprueban la vigilancia endoscópica sistemática a intervalos que surgen de estudios de modelos de computación y de la opinión especializada. Se recomienda que los pacientes sin displasia, como el aquí presentado, se hagan un endoscopia cada 3-5 años.

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) pueden tener un efecto antitumoral a través de la inhibición de la ciclooxigenasa 2 y otras acciones independientes de dicha inhibición. La evidencia indirecta indica que estos antiinflamatorios podrían disminuir el riesgo de adenocarcinoma esofágico. Sin embargo, tienen efectos adversos peligrosos, y en la actualidad no se recomienda su utilización con el solo fin de prevenir el EB.

Displasia y tratamiento de erradicación endoscópica

Los cánceres se desarrollan en la metaplasia de Barrett a través de una secuencia de alteraciones genéticas y epigenéticas que activan los oncogenes y silencian a los genes supresores de tumores, lo que favorece el crecimiento celular y otras anormalidades fisiológicas. Estas mismas alteraciones del ADN pueden causar alteraciones histológicas displásicas. Como marcador, la displasia tiene numerosas desventajas, pero a pesar de décadas de investigaciones para buscar uno mejor, la displasia sigue siendo el biomarcador clínico más útil del potencial maligno del EB.

La displasia de alto grado en el EB se asocia con una incidencia anual de cáncer del 6%, lo que justifica la intervención. Habitualmente, el manejo de los pacientes con displasia de alto grado implica elegir entre la esofagectomía y la vigilancia endoscópica intensiva.

En la actualidad, estudios de alta calidad comprobaron la utilidad del tratamiento de erradicación endoscópica. Hoy en día, la American Gastroenterological Association (AGA) y la American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE) recomiendan este último tratamiento para los pacientes con displasia de alto grado confirmada en el EB.

La terapia de erradicación endoscópica elimina o erradica toda la mucosa metaplásica y displásica del EB. A diferencia de la esofagectomía, este tratamiento no cura los cánceres con metástasis ganglionares. Para las neoplasias confinadas a la mucosa esofágica (por ej., la displasia de alto grado y el carcinoma intramucoso), el riesgo de metástasis ganglionar es solo del 1% al 2%. Por lo tanto, la terapia de erradicación endoscópica es apropiada.

Para los tumores con invasión submucosa, el riesgo de afectación de los ganglios linfáticos supera el 10% y en general no se recomienda el tratamiento endoscópico. En consecuencia, para las neoplasias precoces en el EB es muy importante la clasificación del tumor para determinar cuál es el tratamiento apropiado.

La resección mucosa endoscópica (RME), un componente importante de la terapia de erradicación endoscópica, utiliza un asa diatérmica o un bisturí endoscópico para eliminar un segmento de mucosa esofágica con submucosa. Aunque inicialmente la RME se desarrolló para eliminar los tumores mucosos, actualmente se la considera una modalidad muy valiosa para estadificar las neoplasias tempranas de Barrett.

Para esta estadificación, la tomografía computarizada y la ecografía endoscópica no son tan efectivas como la RME. Existe una excelente correlación entre la estadificación tumoral por RME de las neoplasias de Barrett y la estadificación posoperatoria mediante el examen de las piezas de esofagectomía. Por lo tanto, antes de realizar la ablación endoscópica, las lesiones nodulares del EB extirpadas mediante RME deben analizarse para estadificar el tumor. Si la pieza de la RME muestra invasión submucosa, entonces no se aconseja continuar la terapia endoscópica. Los tratamientos destinados a la curación de los adenocarcinomas con invasión submucosa suelen utilizar una combinación de quimio-radioterapia y cirugía.

Para destruir la metaplasia de Barrett, las técnicas de ablación endoscópica usan energía térmica o fotoquímica. Luego de la ablación, los pacientes reciben IBP, más bien destinados a la curación de la mucosa lesionada que a la regeneración de la metaplasia de Barrett. La técnica de ablación preferida utiliza un generador de radiofrecuencia para provocar una lesión térmica. La ablación por radiofrecuencia (ARF) se realiza usando un sistema de catéter balón que permite actuar sobre la mucosa en forma circunferencial o, un dispositivo con forma de paleta para destruir segmentos localizados de metaplasia.

Se hizo un ensayo de simulación de ARF, controlado, multicéntrico, de 127 pacientes con EB y displasia (64 con bajo grado y 63 con alto grado) elegidos al azar para ser tratados con ARF o un procedimiento endoscópico simulado (grupo control) y al cabo de 1 año, el análisis de intención de tratar reveló la erradicación completa de la displasia de grado bajo en el 90,5 % de los pacientes del grupo ablación comparado con el 22,7% del grupo control.

Del mismo modo, con la erradicación completa de la displasia de alto grado se logró la curación del 81% del grupo ablación, comparado con el 19% del grupo control. La intervención logró la erradicación completa de la metaplasia intestinal en el 77,4% de los pacientes tratados, comparado con el 2,3% del grupo control.

Por otra parte, los pacientes del grupo ablación tuvieron menos progresión del grado de neoplasia (3,6%vs. 16,3%) y menos cánceres (1,2% vs. 9,3%). En 6 de los 84 pacientes (7%) tratados con ablación se produjeron complicaciones graves: 1 hemorragia gastrointestinal alta y 5 estrecheces esofágicas. En un informe, el 97% de los 349 pacientes tratados con terapia endoscópica por cáncer mucoso en el EB experimentó la erradicación completa de la neoplasia.

Durante un seguimiento promedio de 64 meses, el 21% de los pacientes desarrolló un tumor metacrónico. Un factor de riesgo de tumores metacrónicos identificado retrospectivamente fue no haber erradicado el epitelio de Barret residual no neoplásico. Como resultado, actualmente se recomienda que durante el tratamiento endoscópico también se elimine toda la mucosa de Barret y no solo el foco neoplásico.

Con respecto al manejo de las displasias de bajo grado todavía hay debate debido a la existencia de datos contradictorios sobre la historia natural y la poca coincidencia que hay entre los anatomopatólogos acerca del diagnóstico. En un estudio alemán en el que 2 especialistas revisaron las diapositivas anatomopatológicas de 147 pacientes con diagnóstico de displasia de grado bajo realizado en hospitales generales, solo confirmaron el diagnóstico en el 15% de los casos.

Cuando el diagnóstico fue clasificado con un grado más bajo como “no displasia” o “displasia indefinida”, el desarrollo de cáncer fue poco frecuente. Pero cuando los especialistas confirmaron el diagnóstico de displasia de grado bajo, el riesgo acumulado de progresión neoplásica a los 109 meses fue del 85%.

En un estudio estadounidense reciente de 210 pacientes con displasia de grado bajo y un seguimiento promedio de 6,2 años, la tasa anual de progresión fue solo del 0,4%, y la coincidencia de los anatomopatólogos en cuanto al diagnóstico de displasia de grado bajo no se asoció con progresión neoplásica. Tanto la AGA como la ASGE recomiendan la ARF como una opción terapéutica para el tratamiento de pacientes seleccionados con displasia de grado bajo en el EB confirmada.

¿Qué nos depara el futuro?

El papel de la ablación endoscópica para el EB no displásico necesita una resolución. Los médicos que la recomiendan argumentan que la metaplasia de Barrett puede ser neoplásica aún sin una displasia evidente, que la eficacia de la vigilancia endoscópica como estrategia para prevenir el cáncer es cuestionable y que la seguridad y eficacia de la ARF en el tratamiento de la displasia ya han quedado establecidas en estudios de alta calidad. Algunos también propusieron que la práctica usual de limitar dicha ablación solo al EB con displasia sería como limitar la polipectomía solo para los pólipos de colon grandes que son claramente malignos.

Antes de recomendar la ablación endoscópica en forma sistemática para el EB no displásico, es necesario aclarar diversos temas. La frecuencia y la importancia de las “glándulas metaplásicas enterradas” todavía son inciertas. Si todas las metaplasias de Barrett no son destruidas por la ablación, entonces la mucosa parcialmente eliminada podría curar recubriéndose de un epitelio escamoso nuevo. Estas glándulas metaplásicas enterradas con potencial maligno están en la lámina propia, y por lo tanto ocultas al endoscopista.

Después de la ablación del EB displásico, en estas glándulas se han desarrollado cánceres. Aunque los primeros informes mostraron que después de la ARF el desarrollo de glándulas enterradas era infrecuente, otros estudios más recientes mediante tomografía de coherencia óptica hallaron glándulas metaplásicas en la lámina propia de la mayoría de los pacientes con EB, tanto antes como después de dicha ablación.

Se desconoce cuál es la estabilidad del epitelio escamoso que reemplaza a la metaplasia de Barrett extirpada. Los primeros informes indicaron que es raro que se produzca una recurrencia después de la ARF.