El papel de los inhibidores de la recaptación de serotonina

Introducción 

El trastorno de ansiedad (TA) afecta aproximadamente al 1.6% a 2.2% de la población general y su tratamiento farmacológico consiste principalmente en antidepresivos, entre los que figuran los tricíclicos, los inhibidores de la monoaminooxidasa y las benzodiazepinas. De los antidepresivos tricíclicos, los más estudiados son imipramina y clomipramina, pero sus efectos adversos pueden limitar su uso, ya que poseen alto grado de toxicidad cardíaca, causan mayor riesgo de muerte súbita y mayor mortalidad en casos de sobredosis. En cambio, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) carecen de algunas características desfavorables, propias de los antidepresivos tricíclicos, como el bloqueo de los receptores muscarínicos, histaminérgicos H1 y alfa1-adrenérgicos o la inhibición de la recaptación de adrenalina y noradrenalina. En las últimas décadas, estos fármacos se han convertido en el tratamiento de elección para el TA.

Los autores de este artículo efectuaron una revisión sistemática de estudios a doble ciego, aleatorizados y controlados que compararon los efectos de los ISRS y de placebo en pacientes con TA.

Aún no se comprende cabalmente el mecanismo ansiolítico de los ISRS. Existen distintos tipos de receptores serotoninérgicos con funciones fisiológicas diferentes; el más relacionado con el efecto antidepresivo de la serotonina es la 5-hidroxi-triptamina tipo 1 (5-HT-1), que también cumple una función ansiolítica y es la encargada de elevar la temperatura corporal; por su parte, el 5-HT-2 parecería mediar los aumentos de ansiedad, el insomnio, la reducción de la temperatura corporal y la disfunción sexual, entre otros, en tanto que los 5-HT-4 estarían asociados con la disminución del apetito, las náuseas y la motilidad intestinal.

Según la teoría fisiopatológica neuroquímica, el “modelo serotoninérgico” es el más aceptado para explicar el TA. Se han propuesto dos hipótesis acerca del papel de la disfunción serotoninérgica: por un lado, un déficit en la cantidad o actividad de 5-HT y, por otro, un exceso. La hipótesis relacionada con el déficit sugiere que, especialmente en ciertas regiones del cerebro como la región gris periacueductal, 5-HT ejerce un efecto de restricción sobre la conducta asociada con la ansiedad, por lo que su carencia favorecería la aparición del TA. En cambio, la teoría relacionada con el exceso sugiere que los pacientes con TA tendrían mayor cantidad del neurotransmisor o una hipersensibilidad en los receptores postsinápticos de 5-HT. Algunos estudios indicaron que la acción ansiolítica de los ISRS está mediada por la desensibilización por disminución de los receptores.

Hay diversas pruebas de la participación de 5-HT en el origen del TA. Por ejemplo, la técnica de depleción aguda de triptófano (DAT), que consiste en lograr la disminución sustancial en los niveles cerebrales de 5-HT, que se manifiesta por aumento de la frecuencia respiratoria y disnea en los pacientes con TA y no en los controles sanos.

El modelo neuroanatómico del TA, también llamado “circuito del miedo”, es un modelo funcional que podría complementar el serotoninérgico; sugiere que la amígdala cumple un papel central en la regulación del miedo condicionado, junto con el hipocampo, la corteza prefrontal medial y el núcleo dorsomediano del tálamo. Todo esto implica que, para comprender el mecanismo de acción de los ISRS en el TA, no sólo hay que contemplar los distintos receptores de 5-HT sino también las regiones cerebrales en que se encuentran.

Los estudios por imágenes en pacientes con TA demuestran alteraciones funcionales clínicamente relevantes, como una unión muy disminuida de 5-HT en el rafe del cerebro medio, los lóbulos temporales y el tálamo.

En un estudio con animales se aplicaron microinyecciones de citalopram en distintas regiones cerebrales y se respaldó que el efecto ansiolítico de los ISRS se basa en sus interacciones con los receptores de la amígdala.

Métodos

Los autores revisaron los estudios multicéntricos, aleatorizados y controlados con placebo, referidos a la efectividad de los ISRS en el tratamiento del TA, con agorafobia o sin ésta, publicados en inglés, entre 1985 y 2010. La búsqueda se realizó en Medline/PubMed y la Web of Science; los términos usados de búsqueda fueron trastorno de ansiedad, placebo, fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram y fluvoxamina. Se excluyeron aquellos trabajos que involucrasen psicoterapia o cualquier comorbilidad clínica o psiquiátrica. Se analizó sólo la fase aguda del tratamiento.

Resultados

El análisis finalmente incluyó 11 artículos; el criterio principal de valoración en todos los casos fue la reducción de los ataques de ansiedad (AA) o el porcentaje de pacientes libres de éstos al final del estudio (10 a 12 semanas).

Estudios con sertralina
Se identificaron 3 estudios que evaluaron la sertralina (50 a 200 mg/día) frente a placebo. En todos los casos señalaron la eficacia significativa de este fármaco para reducir los AA; en uno de ellos, aunque menor que con sertralina, el efecto del placebo también fue estadísticamente significativo.

Estudios con paroxetina
Se identificaron 4 estudios que compararon paroxetina con placebo, clomipramina y venlafaxina. Los resultados indicaron la eficacia significativa de la primera, con diferencias sustanciales respecto de placebo; sus efectos fueron más precoces que con clomipramina (que, además, se asoció con más eventos adversos gastrointestinales y neuropsiquiátricos). En un trabajo, la diferencia respecto de placebo fue estadísticamente significativa sólo con la dosis de 40 mg/día.

Estudios con citalopram y escitalopram
Un trabajo comparó escitalopram (10-20 mg/día) y citalopram (20-40 mg/día) con placebo y demostró que ambos fármacos fueron superiores al placebo en el tratamiento del TA, pero la diferencia sólo resultó significativa en el caso de escitalopram.