Por el Dr. Carlos Tajer | 22 JUN 10

Tratamiento de los pacientes diabéticos

Una mirada cardiovascular a los ensayos recientes NAVIGATOR y ACCORD. ¿Tenemos evidencias de que el control estricto de la glucemia es beneficioso para prevenir problemas cardiovasculares?
Autor/a: Dr. Carlos Tajer Revista SAC

Comentario del Dr. Carlos Tajer: Médico cardiólogo, experto en metodología de la investigación, autor de numerosos trabajos de la especialidad, del libro "Evidencias en Cardiología" , docente del curso de Metodologìa de la Investigación de GEDIC, director de la Revista de la Sociedad Argentina de Cardiología. Este artículo ha sido publicado en la Revista de la Sociedad Argentina de Cardiología (SAC) Volumen 78 /3 Mayo - Junio 2010 como Carta del Director.

Introducción:

La diabetes es una condición de prevalencia creciente vinculada a la alimentación inadecuada, la falta de ejercicio y la obesidad. Uno de cada cinco o seis pacientes que atiende un cardiólogo clínico tiene diabetes tipo 2, lo que nos exige adoptar estrategias terapéuticas con múltiples interrogantes aún abiertos: ¿Hasta qué valor debemos intentar bajar la glucemia (o será mejor derivarlo a un diabetólogo)? ¿Es preferible bajar el colesterol con estatinas o los triglicéridos con fibratos? ¿Debemos adoptar objetivos más exigentes sobre el control de la presión arterial que en pacientes no diabéticos? ¿En el tratamiento antihipertensivo debemos privilegiar los inhibidores de la enzima convertidora (IECA) y los antagonistas de la angiotensina (ARA)? En el último Congreso del American College of Cardiology se presentaron los resultados finales de varios ensayos que pueden implicar un cambio en las respuestas a las preguntas planteadas y por consecuencia una modificación de nuestras conductas clínicas. Estos hallazgos invitan también a una reflexión sobre los fundamentos de nuestras decisiones asistenciales cotidianas y la solidez de las evidencias.

El control de la glucemia:

Enfoque general

El enfoque de la diabetes tipo 2 ha estado a cargo de especialistas cuyo esfuerzo se ha concentrado históricamente en restablecer el equilibrio perdido o lo que se comprende de él, es decir, regular la glucemia tratando de alcanzar niveles circadianos similares a los fisiológicos. El modelo del control de la glucemia en la diabetes dependiente de insulina, con su obsesiva exigencia de controles y mediciones, se extendió también a la diabetes tipo 2. ¿Tenemos evidencias de que el control estricto de la glucemia es beneficioso para prevenir problemas cardiovasculares?

En la década de los sesenta se planificaron estudios con hipoglucemiantes orales en poblaciones numerosas. El más importante de ellos, UGDP, se interrumpió por aumento de la mortalidad cardiovascular, (1) decisión que mereció duras críticas metodológicas y que quizás hoy se consideraría prematura o errónea. Por uno u otro motivo, sin embargo, la investigación organizada por la industria farmacéutica evitó por décadas el modelo de ensayos de grandes dimensiones para evaluar hipoglucemiantes. Prefirió la introducción al mercado de los fármacos por sus efectos metabólicos, es decir, su capacidad de controlar los niveles alterados de glucemia, la hemoglobina glicoglicosilada o la glucemia posprandial. Este vacío inicialmente fue llenado por grandes estudios comunitarios independientes como el UKPDS (2) hace más de una década y los recientes ACCORD (3) y VADT. (4)

En forma muy esquemática, hemos aprendido que los problemas “microvasculares” (retinopatía y nefropatía) guardan relación con la glucemia y se reducen prospectivamente con un control más adecuado de sus niveles. La relación entre problemas macrovasculares (vasculopatía aterosclerótica en diferentes territorios: coronariopatía, stroke y enfermedad vascular periférica) y los niveles de glucemia y su control ha sido mucho más esquiva, con resultados contradictorios.

Una gran señal de alarma surgió en 2008 con los resultados de la rama de control intensivo de la glucemia en el estudio ACCORD. (3) El ensayo incluyó 10.251 pacientes con una hemoglobina glicosilada Hb A(1c) promedio del 8,1% y comparó dos regímenes de control del azúcar: uno de control intensivo con la intención de alcanzar una Hb A(1c) menor del 6% y otro menos estricto con el objetivo de mantener un nivel del 7% al 7,9%. El 35% de los pacientes tenían antecedentes de eventos cardiovasculares. El estudio se detuvo por el aumento del 22% de la mortalidad en el grupo intensivo. La incidencia de hipoglucemia que requirió tratamiento fue mayor en el grupo de tratamiento intensivo, así como la incidencia de aumento de peso mayor de 10 kilogramos.

En 2009 se publicó un metaanálisis (5) de los cinco ensayos clínicos que incluyeron pacientes con diabetes y evaluaron a largo plazo los efectos del tratamiento hipoglucemiante con mayores o menores niveles de exigencia: UKPDS, (2) Proactive, (6) ADVANCE, (7) VADT (4) y ACCORD. Sumaron en total 33.040 pacientes. La mortalidad fue similar en ambos grupos de tratamiento, sin confirmar los resultados perjudiciales del ACCORD, aunque con heterogeneidad entre los ensayos. El control estricto de la glucemia no tuvo efectos preventivos sobre la incidencia de accidente cerebrovascular, pero redujo significativamente la incidencia de infarto no fatal (RRR 17%) y la aparición de enfermedad coronaria (RRR 15%); frente a estos eventos, el efecto de los ensayos fue homogéneo. Queda claro que no existen motivos sólidos para sostener en forma universal, y más aún en pacientes con enfermedad cardiovascular, las ventajas de un control estricto de la glucemia.

La recomendación actual de la Sociedad Americana de Diabetes en su guía de 2010 es la de mantener la Hb A(1c) por debajo del 7%. (8)

Desde el punto de vista fisiopatológico, los resultados dejan abierta una cuestión compleja: la reducción de la glucemia disminuye el desarrollo de enfermedad aterosclerótica (coronariopatía), pero probablemente por efectos colaterales de la hipoglucemia u otros esto no se refleja en beneficios sobre la mortalidad.

¿Cómo explicar estos hallazgos?

Es difícil consolidar una visión fisiopatológica de la relación entre los niveles de glucemia y el riesgo de enfermedad cardiovascular sobre la base de los conocimientos epidemiológicos y los resultados terapéuticos. En primera instancia, es importante recordar que la definición actual de diabetes ha bajado el umbral de diagnóstico basado en la glucemia en ayunas de 140 mg/dl a 126 mg/dl, lo que ha llevado a un incremento del 50% en el número de personas consideradas diabéticas. Hay múltiples fundamentos para sostener que a mayor glucemia o, como recientemente se ha publicado, a mayor Hb A(1c) aumenta el riesgo del desarrollo de enfermedades macrovasculares y microvasculares. El riesgo de enfermedad cardiovascular no es dicotómico (diabetes-no diabetes), sino mucho mayor cuanto mayores son los niveles de glucemia. Esto puede estimarse en forma cuantitativa, como en la serie de 11.092 personas sin diabetes conocida ni antecedentes de enfermedad cardiovascular, con seguimiento a más de 15 años, que se resume en la Tabla 1. (9) Observamos un incremento porcentual del riesgo de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y muerte frente al aumento de la glucemia y la Hb A(1c), aun corregido para múltiples factores de riesgo: la mortalidad aumenta el 12% por cada 1% de aumento de la Hb A(1c) y el 2,1% por cada 10 mg/dl de glucemia.

¿Bajando la glucemia revertimos esa posibilidad? Queda claro que podemos reducir la retinopatía y la nefropatía y que no impactamos la mortalidad. Es más difícil afirmar su relación con la enfermedad cardiovascular: la disminución de la incidencia de enfermedad coronaria e infarto sugiere que efectivamente el control de la glucemia modifica la progresión de la aterosclerosis. Pero se paga un precio de aumento de hipoglucemias que pueden ser devastadoras en pacientes vasculares y quizás algún otro efecto adverso que no comprendemos bien y que limita el eventual beneficio de esta estrategia. Uno de estos problemas son los fármacos que se utilizan para su control.

El problema de los hipoglucemiantes orales

Resultados del estudio NAVIGATOR y el problema de la “diabetes nueva” como evento.

Un problema adicional sobre la ecuación riesgo-beneficio del control más estricto de la glucemia es la asociación de rosiglitazona con un incremento del riesgo de insuficiencia cardíaca y complicaciones “macrovasculares”, lo que ha sido motivo de un apasionado e interesado debate con metaanálisis con resultados contradictorios. Un artículo reciente de la Clínica Mayo mostró que las conclusiones sobre la rosiglitazona están fuertemente influidas por la afiliación y la financiación de los autores. (10) El incremento de la mortalidad observada en el estudio ACCORD no fue atribuible a ese fármaco y la tendencia fue similar para diferentes hipoglucemiantes.

Sobre la base del riesgo cardiovascular inesperado en el debate de las glitazonas, para otorgar patentes de drogas nuevas para la diabetes la FDA ha decidido exigir a las empresas estudios de suficientes dimensiones con puntos finales cardiovasculares en pacientes con patología conocida o sin ella. (11, 12)

Otra línea de investigación es la evaluación de fármacos de acción corta que tienen impacto sobre la glucemia posprandial.

Tabla 1. Efectos de los niveles de glucemia sobre el riesgo*

. Hemoglobina glicosilada Hb A(1c)
Por cada 1% de aumento
(referencia 5% = riesgo 1)
Glucemia en ayunas
Por cada 10 mg/dl de aumento
(referencia 100 mg/dl = riesgo 1)
Corregido por edad y sexo Corregido por otros factores Corregido por edad y sexo Corregido por otros factores
Muerte 1,21 (1,13-1,28) 1,12 (1,05-1,21) 1,035 (1,012 -1,058) 1,021 (0,99-1,045)
Enfermedad coronaria 1,34 (1,27-1,42) 1,19 (1,11-1,27) 1,058 (1,034-1,082) 1,013 (0,986-1,041)
ACV isquémico 1,41 (1,30-1,54) 1,34 (1,22-1,48) 1,089 (1,057-1,121) 1,068 (1,034-1,104)

* Seguimiento alejado (más de 15 años) del estudio epidemiológico ARIC en 11.092 personas sin diabetes conocida ni antecedentes de enfermedad cardiovascular. (9) Los valores están expresados en hazard ratio y sus intervalos de confianza del 95%. Hazard ratio es sinónimo de riesgo relativo para estudios de seguimiento. La segunda columna en cada caso suma a la corrección por edad y sexo otros factores: niveles de colesterol LDL y HDL, triglicéridos, índice de masa corporal, hipertensión en forma dicotómica, actividad física, educación y tabaquismo. Para interpretar el resultado: El HR corregido de enfermedad coronaria fue de 1,013 por cada 10mg/dl de aumento de glucemia respecto de 100mg/dl, lo que significa que el riesgo aumenta un 1,3% por cada 10 mg/dl de glucemia en ayunas promedio. Asimismo El HR corregido de enfermedad coronaria para cada aumento de 1% del valor de HB A (1C) es de 1,19, lo que significa que el riesgo aumenta 19% por cada 1% de aumento de Hb A (1c). Cabe aclarar que en el modelo para glucemia entre 100 y 126 mg/dl el incremento del riesgo de eventos no es estadísticamente significativo y se incrementa en forma más empinada luego. Tabla resumida de las Tablas 2 y 3 de la cita 9.

En el congreso del ACC se presentaron los resultados del estudio NAVIGATOR, (13) que evaluó en forma factorial valsartán versus placebo y en su rama metabólica nateglinide versus placebo. Incluyeron 9.306 pacientes con intolerancia a la glucemia y riesgo cardiovascular alto y consideraron puntos finales para el nateglinide el desarrollo de nueva diabetes y los eventos cardiovasculares. El nateglinide es un hipoglucemiante que concentra su mayor efecto en la reducción de la glucemia posprandial.

 

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