Actualización | 12 NOV 08

Cáncer de vesícula (1ª parte)

Epidemiología, etiología, patología, síntomas, diagnóstico y estadificación del cáncer de vesícula.
Autor/a: Dres. Gourgiotis S, Kocher HM, Solaini L, Yarollahi A, Tsiambas E, Salemis NS Kaseje N, Agarwal Am J Surg 2008; 196(2): 252-264

Introducción

El cáncer de vesícula (CV), descrito por primera vez por Stoll en 1777 [1], es una neoplasia relativamente rara y ha sido considerada como una enfermedad altamente letal. Con una incidencia del 0,8% al 1,2%, es el tumor más común de la vía biliar y el 5º cáncer más común del tracto gastrointestinal [2]. El CV es responsable por aproximadamente 7.100 nuevos casos y 3.500 nuevas muertes por año en los Estados Unidos [3,4]. No hay síntomas o signos clínicos específicos y la mayoría de los pacientes tienen una enfermedad avanzada al momento de la presentación. La minoría de los CV son diagnosticados primero en un examen microscópico después de una colecistectomía de rutina por una enfermedad benigna [5].

El pronóstico del CV generalmente es extremadamente pobre debido a la alta proporción de tumor avanzado al momento de la presentación. El pronóstico a 5 años para todos los estadios de CV es aproximadamente del 5% [6-9], mientras que la media de sobrevida para los pacientes con cánceres sospechados es de 9,2 meses y para aquellos con cánceres diagnosticados incidentalmente, de 26,5 meses [10]. No obstante, durante las últimas décadas, avances importantes y métodos sofisticados de diagnóstico en la práctica clínica han resultado en cambios significativos en el diagnóstico temprano del CV y el uso de abordajes quirúrgicos radicales agresivos promete mejorar la sobrevida.

El objetivo de esta revisión es resumir los datos actualmente disponibles en relación con la epidemiología, etiología, factores de riesgo, patología, presentación clínica y pronóstico del CV y discutir los problemas diagnósticos, estadificación y dudas en el manejo que siempre afectan a los clínicos y cirujanos. Los estudios en lengua inglesa sobre CV publicados entre 1971 y 2007 fueron identificados utilizando Medline y trabajos adicionales citados no detectados en la búsqueda inicial fueron obtenidos. Los artículos reportando sobre comparaciones prospectivas y retrospectivas y los reportes de casos fueron incluidos.

Epidemiología

El CV representa el 80% al 90% de los tumores del árbol biliar en los estudios de autopsia en todo el mundo y afecta a las mujeres 2 a 6 veces más comúnmente que a los hombres [10]. La incidencia aumenta continuamente con la edad (es diagnosticado más frecuentemente en la sexta y séptica décadas de la vida), aunque esto varía mucho en diferentes partes del mundo [11,12]. Sin embargo, Kiran y col. [13] reportaron que hay una reducción significativa en la incidencia del CV en la última década en pacientes mayores de 50 años, con un ligero incremento en la incidencia en los pacientes más jóvenes.

La tasa más alta de incidencia fue mostrada en mujeres de Delhi, India (21,5 por 100.000) seguida por el área andina (15,5 por 100.000) y Karachi del Sur, Pakistán (13,8 por 100.000) [11]. En Norteamérica, predominan tasas más bajas, con la excepción de las altas tasas reportadas entre indios en New Mexico (11,3 por 100.000) y tasas intermedias entre mujeres inmigrantes de América Latina [11]. En Europa, la incidencia más alta fue encontrada en los países del Este: Polonia, República Checa y Eslovaquia. Los estudios basados en población también indican que la incidencia de CV es elevada en Granada, España y es relativamente alta en el Lejano Este Asiático: Corea y Japón.

En los hombres, la tasa más alta de incidencia de CV fue reportada en el área andina (4,1-7,5 por 100.000) y el algunas áreas de Asia y de Europa del Este (4,4-8,8 por 100.000). Las tasas bajas de incidencia (< 3 por 100.000 en mujeres y < 1,5 por 100.000 en hombres) emergieron de la mayoría de los registros de Europa del Norte, Estados Unidos, Canadá, Singapur y Nigeria. La incidencia de CV varía entre los grupos étnicos dentro de los países: mujeres hispanas en California y Nuevo México tuvieron tasas más altas de incidencia que cualquier otro grupo étnico en los Estados Unidos. Las diferencias geográficas, étnicas y culturales en la frecuencia de CV sugieren que hay factores de riesgo genéticos y ambientales para el desarrollo del CV.

Etiología / Factores de riesgo

La etiología precisa del CV permanece desconocida. Muchos estudios reportan que la enfermedad litiásica (colelitiasis) es considerada como un factor primario de riesgo para el tumor; esos reportes derivan de asociaciones clínicas pero carecen de datos experimentales que los apoyen [14-16]. Esta asociación clínica ha sido descrita es pacientes con colelitiasis sintomática por al menos 20 años antes del diagnóstico de CV [16,17].

Es posible que la inflamación crónica relacionada con los cálculos vesiculares promueva una displasia epitelial y la formación de un adenocarcinoma (Figura 1). Sin embargo, sólo 0,3% a 3% de los pacientes con colelitiasis desarrollan CV y aproximadamente 20% de los pacientes con CV no muestran evidencias de colelitiasis previa [18]. Se ha reportado que en pacientes con cálculos más grandes que 3 cm de diámetro, el riesgo de CV es 10 veces mayor que en los pacientes con cálculos más pequeños de 1 cm de diámetro, mientras que el riesgo relativo es de 2,4 si los cálculos tienen ente 2,0 y 2,9 cm [19]. Es más probable que ocurra el cáncer con un único cálculo grande que con múltiples cálculos más pequeños.

Por el otro lado, Moerman t col. [20], no encontraron ninguna variación en el riesgo de CV en relación con el tamaño de los cálculos. Aunque los cálculos de colesterol y mixtos representan aproximadamente el 80% al 90% de todos los casos de colelitiasis en el mundo occidental, el tipo específico de cálculos no parece tener una fuerte correlación positiva con las tasas de incidencia de CV.

• FIGURA 1: Histopatología del carcinoma de vesícula biliar. La imagen principal y el reuadro superior muestran un adenocarcinoma bien diferenciado de tipo intestinal compuesto de glándulas tubulares cancerosas cortas o largas, asemejando el epitelio de tipo colónico (flecha negra). Coloración con hematoxilina & eosina, magnificación original 100x, 200x, respectivamente. La imagen del recuadro del abajo muestra el tejido correspondiente fijado con formalina y con una sección embebida en parafina. El área blanco-amarillenta representa la expansión del adenocarcinoma (flecha amarilla).

La vesícula en porcelana y los pólipos vesiculares representan otros factores predisponentes de riesgo para el CV. La vesícula en porcelana que es el hallazgo patológico de una vesícula frágil con descoloración azulada resultante de una excesiva calcificación de la pared vesicular, ha sido asociada con el CV en el 12,5% al 62% de los pacientes [21].

En una serie de 150 pacientes con CV y 44 pacientes con vesículas calcificadas, se notaron 2 tipos de calcificaciones vesiculares: aquellas con calcificación intramural completa y aquellos con calcificación mucosa selectiva [22]. Los autores reportaron que la incidencia de cáncer dependió del patrón de calcificación: la calcificación mucosa selectiva tuvo un riesgo significativo de cáncer (~ 7%), mientras que la calcificación intramural difusa no lo tuvo.

Los pólipos mayores de 10 mm de diámetro necesitan ser removidos aún en los pacientes asintomáticos, mientras que en aquellos con pólipos de menos de 10 mm de diámetro, la extirpación de la vesícula se recomienda sólo si los mismos producen síntomas asociados con cálculos [23]. Además, muichos autores han subrayado la utilidad del Doppler color en el diagnóstico diferencial del CV con otras lesiones polipoides y han reportado que la medición de la tasa de flujo es también importante, con una tasa más alta para las lesiones malignas que para las benignas [24,25]. Hayakawa y col. [26], reportaron una sensibilidad del 96% para el diagnóstico de tumores malignos utilizando un punto de corte de 30 cm/s, mientras Komatsuda y col. [24] obtuvieron una sensibilidad del 72% y especificidad de 66% con un corte de 20 cm/s.

Otro factor de riesgo para el CV involucra una unión pancreatobiliar anómala (vista en cerca del 17% de los pacientes con cáncer comparado con menos del 3% en pacientes con otros enfermedad hepatobiliares), que resulta en una regurgitación del jugo pancreático en la vesícula y causa la estasis biliar que lleva a un estado inflamatorio y a un estado precanceroso en la mucosa vesicular [17,27].

La obesidad, estrógenos endógenos y exógenos y el embarazo, aumentan el riesgo de colelitiasis y constituyen factore de riesgo menos significativos para el CV [11,15]. La adenomiomatosis segmentaria de la vesícula, la enfermedad inflamatoria intestinal crónica, poliposis coli y síndrome de Mirizzi, pueden conducir al CV y la infección crónica, inflamación e irritación pueden jugar un posible rol en el cambio carcinomatoso [28,29]. Muchos estudios de cohorte y de casos controlados también han mostrado una fuerte asociación de infecciones mixtas por bacterias y Salmonella en la carcinogénesis del CV, especialmente en áreas con una alta endemia de tifoidea y la degradación bacteriana de la bilis y la inflamación crónica puede jugar algún rol en el proceso carcinogenético [15,30,31].

Algunos estudios han mostrado la posibilidad de compromiso carcinógeno en el camino al CV. El riesgo aumentado para este tumor entre los trabajadores de las industrias del petróleo, papel, química, calzado y textil, sugiere un rol de los químicos involucrados en la carcinogénesis [30,32]. Además, las nitrosaminas, metilcolantreno y O-aminoazatolueno pueden causar CV en animales [33]. Finalmente, hay algunos reportes de tendencia familiar hacia el CV; aunque los mismos están basados en un número muy pequeño de pacientes [34].

La información sobre los cambios genéticos involucrados en el CV es limitada. Sin embargo, Wistuba y col. [35], reportaron una alta frecuencia de LOH (loss of heterozygocity) discontinuos y puntos de rotura en el locus FHIT (fragile histidina triad) en los especímenes displásicos y agresivos de CV. Las anomalías del gen FHIT, expresadas por reducción considerable o pérdida de la inmunotinción Fhit y alelos es casi universal en el CV y esos cambios son detectados tempranamente en el desarrollo secuencial de esta neoplasia [35].

Patología

El CV representa una progresión desde displasia a carcinoma in situ, a carcinoma invasor en cerca de 15 años [36]. La displasia severa y el carcinoma in situ han sido hallados en más del 90% de las vesículas que contienen CV [37]. En una serie de 1.326 pacientes, la edad promedio de aquellos con displasia epitelial no asociada con cáncer fue de 51,9 años (n = 198), cáncer temprano 56,8 años (n = 206), carcinoma avanzado 62,9 años (n = 884) y metástasis de CV 63,1 años (n = 38), lo que sugiere la progresión desde lesiones intraepiteliales hacia carcinoma [38]. EL adenoma en la vesícula también ha sido previamente reportado como una lesión precancerosa [39], pero el análisis molecular de esta lesión no muestra los cambios genéticos asociados con el CV [40]. Por el otro lado, el carcinoma papilar de la vesícula se une al grupo de neoplasias malignas papilares con un curso clínico indolente que se originan en estructuras ductales o vísceras huecas y que están caracterizadas por un componente no invasivo que después de muchos años puede conducir a la invasión. Los pacientes con tumores no invasores tienen un pronóstico más favorable que aquellos con carcinomas papilares invasores cuyas características histológicas difieren de las del componente no invasivo [41].

En la macroscopía, aproximadamente 10% al 37% de los CV no pueden ser identificados con certeza y sus hallazgos macroscópicos son similares a aquellos de la colecistitis crónica: engrosamiento asimétrico de la pared vesicular, que infiltra a las estructuras vecinas [42]. Es importante que el cirujano palpe la vesícula después de la colecistectomía para identificar cualquier engrosamiento anormal o regiones induradas. Muestras de cualquier área sospechosa deberían ser enviadas para una inmediata biopsia por congelación para establecer un diagnóstico. Si el CV es confirmado, debería realizarse una colecistectomía radical en el momento de la operación inicial. La mayoría de los carcinomas (60%) se originan en el fundus vesicular, 30% en el cuerpo y 10% en el cuello [43]. Macroscópicamente, el CV puede ser categorizado en las formas papilar, tubular y nodular [44]. Los tipos nodulares pueden mostrar una invasión temprana a través de la pared vesicular al hígado o a estructuras vecinas y tienen una alta incidencia de metástasis ganglionares linfáticas.

Más del 80% de los CV son adenocarcinomas; ellos pueden ser categorizados en los tipos papilar, tubular, mucinoso y células en anillo de sello. El carcinoma indiferenciado y anaplásico, el carcinoma de células escamosas y el carcinoma adenoescamoso representan tipos menos comunes de CV, mientras que otros tipos, tales como los tumores carcinoides, carcinomas de células pequeñas, melanomas malignos, linfomas y sarcomas, son raros. Sin embargo, una variedad de tumores neuroendócrinos de la vesícula han sido descritos [45].

Modo de diseminación del CV

El patrón de la diseminación ganglionar linfática desde el CV ha sido descrito por muchos autores. Fahiim y col. [46], reportaron inicialmente 2 vías diferentes hacia el ganglio linfático pancreático-duodenal superior: una fue la ruta principal directamente hacia los ganglios linfáticos paraaórticos situados alrededor del origen del tronco celíaco, y la otra fue una ruta secundaria a través de los ganglios linfáticos pancreático-duodenales posteriores hacia los ganglios linfáticos situados alrededor del origen de la arteria mesentérica superior. Ito y Mishima [47], propusieron 3 vías de drenaje linfático desde la vesícula: la colecistoretroperitoneal, la colecistocelíaca y la colecistomesentérica. Estos reportes sugieren que las metástasis linfáticas del CV se diseminan ampliamente desde algún punto en el ligamento hepatoduodenal hacia el área alrededor de la cabeza del páncreas. Tsukada y col. [48], confirmaron esta teoría usando las piezas quirúrgicas de las resecciones radicales. La tasa global de metástasis ganglionares linfáticas en el CV va desde el 54% al 64% y está fuertemente ligada con la profundidad de la invasión [49].

La invasión del tumor en el hígado y la ubicación inicial de las metástasis hepáticas en la porción adyacente a la vesícula se debe al hecho de que el drenaje venoso desde la vesícula lo hace hacia el segmento IV del hígado mediante venas cortas, directamente comunicantes o por venas que acompañan los conductos extrahepáticos dentro del hígado (una vena de la vesícula raramente entra en una vena portal). La invasión vascular es reportada en el 15% de los casos [50]. Por lo tanto, la remoción de una porción del hígado es recomendada como parte del abordaje terapéutico para el CV. Macroscópicamente, el tumor puede invadir el hígado por 2 rutas: invasión directa del lecho vesicular o vía el hilio a lo largo de la cápsula de Glisson.

La diseminación transperitoneal es común e involucra al hígado, vía biliar común, colon, duodeno, páncreas, epiplón y estómago y puede manifestarse como una carcinomatosis peritoneal en los estadios avanzados. La diseminación neural, que es reportada en el 25% al 35% de los casos, es un signo de pobre pronóstico, mientras que la diseminación intraductal a lo largo de la luz y la pared de los conductos es rara y se ve usualmente en el tipo papilar del CV [50].

Patología molecular

Estudios recientes describen la presencia de mutaciones K-ras en el 20% al 59% de los CV, pero no en las displasias o en los adenomas [51,52]. Una frecuencia mayor (50%-83%) de mutaciones del gen K-ras han sido reportadas en CV en pacientes que tienen una unión anómala de los conductos pancreatobilires, sugiriendo que el reflujo del jugo pancreático puede contribuir al proceso de carcinogénesis [53]. Las anormalidades del gen supresor de tumor p53 han sido vistas en el 35% al 92% de los CV [11]. Las alteraciones genéticas del p53 parecen originarse principalmente en la última etapa del CV. Otros cambios genéticos tempranos incluyen LOH en las regiones 9p21 (CDKN2) y 18q21 (gen DCC) [54].

 

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