Forma de presentación | 14 JUN 06

Revisión del síndrome del glucagonoma

El eritema migratorio necrolítico es la forma de presentación de casi el 70% de los glucagonomas.
Autor: Andre P van Beek, Ellen R M de Haas, Willem A van Vloten, Cees J M Lips, Janine F M Roijers and Mari Fuente: Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti Archives of Dermatology and Syphilology 1942 45 1069–1080.
INDICE:  1. Desarrollo | 2. Bibliografía
Desarrollo

En 1942, Becker y col. describieron un paciente con un trastorno cutáneo típico que era portador de un cáncer de páncreas. Más de 20 años después, McGavran y col. documentaron hiperglucagonemia asociada a erupciones cutáneas. A esa combinación de síntomas se la denominó Síndrome del Glucagonoma. Las lesiones típicas de la piel recibieron el nombre de eritema migratorio necrolítico. En el presente trabajo, sobre la base de la presentación de dos pacientes (completa en el original) que tenían concentraciones muy elevadas de glucagón debido a glucagonoma (solo uno de ellos presentó el síndrome), se compara la dermopatía con otras enfermedades dermatológicas, se analiza su diagnóstico y perspectivas endocrinas, las consecuencias metabólicas de la hiperglucagonemia en relación con las características dermatológica y los hallazgos fisiopatológicos.

Paciente 1

Hombre de 67 años que consulta por presentar una erupción cutánea pruriginosa, extensa, de 18 meses de evolución. Como antecedentes: apendicectomía a los 20 años, herniorrafia inguinal bilateral a los 50 años. La erupción comenzó en las extremidades inferiores y progresó hasta el comprometer el tronco, las extremidades superiores, la cabeza y el cuello. Se presentó con aumentos y disminuciones y se diseminó por todo el cuerpo. Además del problema cutáneo, el paciente presentó pérdida de peso (10 kg en 1 año), debilidad y ardor bucal. Sin antecedentes familiares de neoplasia endocrina múltiple o diabetes mellitus.

Examen físico: caquexia (peso: 69 kg; h: 183 cm). Erupciones cutáneas con aspecto de lesiones migratorias policíclicas eritematosas, con descamación en los bordes. Los centros eran hipopigmentados o algo descamativos. Las lesiones crónicas eran más hiperpigmentadas y descamativas que eritematosas. Algunas lesiones más antiguas eran costrosas. El paciente tenía la lengua roja; examen cardiopulmonar y abdominal normal. El examen neurológico no tenía particularidades; ausencia de defectos visuales. 

Laboratorio: anemia normocítica. Otros análisis, incluyendo el ionograma, normales, excepto la glucemia de 13,6 mmol/L.

Biopsia cutánea: queratinocitos vacuolados en la epidermis superior como parte de una necrosis confluente del epitelio e infiltrado linfocitario leve en la dermis superficial. Los hallazgos histológicos fueron compatibles con el diagnóstico de eritema migratorio necrolítico, lo que motivó la investigación de un tumor de células de los islotes pancreáticos. La ecografía demostró un proceso en la cola del páncreas.

Con la sospecha de síndrome del glucagonoma se realizó una tomografía computarizada de demostró la presencia de una gran masa pancreática (13 cm de diámetro), sin metástasis.

Los niveles de glucagón y polipéptido pancreático estaban muy elevados. La prueba con octreotide suprimió ambas hormonas.

Se inició tratamiento con somatostatina y se extirpó quirúrgicamente el glucagonoma, mediante pancreatectomía distal. No se hallaron invasión ni metástasis. El estudio histoquímico demostró que el tumor era positivo para glucagón, sinaptofisina y cromogranina. El análisis genético del glucagonoma no reveló la presencia de mutaciones correspondientes a neoplasia endocrina múltiple con gen de tipo 1 (MEN1).

El eritema migratorio necrolítico desapareció casi inmediatamente durante el posoperatorio. Luego de 1 semana no quedaban lesiones cutáneas. Las concentraciones de glucagón volvieron a la normalidad en 1 semana y permanecieron así. Diecinueve meses después del tratamiento quirúrgico, hubo una elevación leve del polipéptido pancreático con normalidad de las otras hormonas. Cinco meses más tarde, el paciente comenzó a sentir debilidad en las piernas. La imagen por resonancia magnética mostró un tumor desde la octava a la undécima vértebras torácicas. La biopsia por punción reveló un tumor neuroendocrino, probablemente una recaída del glucagonoma, aunque los niveles de glucagón seguían normales. En pocas semanas ya no pudo caminar y murió poco después.

Paciente 2

Varón de 16 años con hiperglucagonemia durante un screening de rutina. Era portador del gen MEN1 y venía de una familia con MEN1. Su padre sufrió síndrome de Cushing y falleció a los 39 años como consecuencia de un síndrome de Zollinger-Ellison. Su hermano sufría crisis epilépticas recurrentes a los 13 años, debido a insulinoma. El paciente era asintomático.

Examen físico: sin alteraciones. La resonancia magnética abdominal y la angiografía mostraron una masa de 2 cm de diámetro en el cuerpo del páncreas. Ante la sospecha de malignidad, se realizó una pancreatectomía subtotal. El examen histológico reveló  tumores múltiples de células de los islotes que se teñían positivamente para insulina, glucagón y polipéptido pancreático. La insulinemia no estaba aumentada. Como consecuencia del síndrome MEN1, el paciente desarrolló un hiperparatiroidismo y un síndrome de Zollinger-Ellison. En la actualidad, 15 años después de la extirpación del glucagonoma, el paciente goza de buena salud.

Discusión

Los autores presentaron dos pacientes con concentraciones elevadas de glucagón pero que solo uno de ellos sufría un síndrome del glucagonoma. Por lo tanto, dicen, el glucagonoma puede presentarse con diversas manifestaciones clínicas, desde el paciente asintomático (paciente 2) hasta el síndrome del glucagonoma completo (paciente 1). Las manifestaciones más comunes de este síndrome son la pérdida de peso, el eritema migratorio necrolítico y la diabetes melllitus. El pronóstico de esta enfermedad varía mucho, de acuerdo con el estadio en que es diagnosticada la enfermedad. Por lo tanto, es muy importante hacer el diagnóstico temprano de los síntomas del síndrome. Los glucagonomas debidos al síndrome MEN1 son raros y no sobrepasan al 3% de los glucagonomas. Probablemente tengan mejor pronóstico debido al diagnósticos precoz facilitado por las visitas sistemáticas para screening.

Los casos esporádicos se diagnostican muchos más tarde, durante el curso de la enfermedad. En el momento del diagnóstico, el 50 al 100% de los pacientes ya presentan metástasis y la curación suele ser imposible. El tumor es resistente a la quimioterapia y las metástasis no suelen ser extirpables. Sin embargo, dicen los autores, dado que el tumor de células de los islotes tiene un crecimiento lento, es posible una supervivencia prolongada (más de 20 años); en los casos metastásicos, la mayoría de las muertes no está relacionada con el tumor. Es posible el tratamiento paliativo, mediante análogos de la somatostatina, de acción prolongada, asociados con interferón alfa o solos. Por otra parte, en algunos casos, el agregado de zinc, aminoácidos y ácidos grasos esenciales es beneficioso, junto con el tratamiento tópico dermatológico.

Los autores proponen encarar el diagnóstico del síndrome del glucagonoma, desde dos puntos de vista.

Perspectiva anatomopatológica

Eritema migratorio necrolítico: características de una dermatosis por deficiencia. El eritema migratorio necrolítico es la presentación de casi el 70% de los pacientes con glucagonoma. Las lesiones se caracterizan por un eritema intenso con necrosis epidérmica superficial. Esto lleva a la lesión de la piel, con ampollas y erosiones costrosas. Como la curación comienza en el centro, la lesión toma un aspecto anular. Las lesiones afectan principalmente el periné y otros sitios de intertrigo. También pueden estar afectados el tronco, las piernas, la piel perioral y los sitios expuestos a microtraumatismos. Se ha hallado onicosquizia. El cuadro más específico en el examen histológico de la piel, es la necrólisis de la epidermis superior, con queratinocitos vacuolados, provocando necrosis focal o confluente. En efecto, expresan los autores, la histología de la piel es muy similar a la de otros estados deficitarios como la pelagra, la deficiencia de zinc y el eritema acral necrolítico. Los autores analizan en detalle estas enfermedades, para poder realizar un diagnóstico diferencial histopatológico con el eritema migratorio necrolítico.

Pelagra. La pelagra de desarrolla como consecuencia de una cantidad inadecuada de niacina (ácido nicotínico) en los tejidos. Es un trastorno nutricional multisistémico generado por una deficiencia primaria de la dieta, malabsorción, agentes quimioterapéuticos o, por anormalidades en el metabolismo del triptofano. Un ejemplo de esta última categoría es el síndrome carcinoide, en el cual, las células tumorales derivan el metabolismo del triptofano para formar serotonina y dejar de formar ácido nicotínico. En la enfermedad de Hartnup existe un defecto congénito en la absorción y la transferencia del triptofano. En un comienzo, existe un eritema quemante en las superficies expuestas al sol. Las lesiones están bien delimitadas y tienen distribución simétrica. En particular, se afectan el dorso de las manos, los antebrazos, la cara y el cuello; puede haber ampollas. El estadio final de las lesiones consiste en una hiperpigmentación intensa con márgenes bien delimitados y áreas de epitelio descamado. Otras manifestaciones son la glositis y la queilitis angular, comparables a las lesiones que aparecen en el síndrome del glucagonoma. En ocasiones, la pelagra es denominada la ´enfermedad de las cuatro D´: dermatitis, diarrea, demencia y, si no es tratada, muerte (por death, en inglés).

Deficiencia de zinc. La deficiencia de zinc suele presentarse en la infancia. Las lesiones cutáneas son lesiones eccematosas, costrosas y, a veces, vesicoampollares o pustulosas, con distribución acral y periorificial. Las lesiones cutáneas se acompaña de alopecia y diarrea. Esta afección de herencia recesiva, debida a un trastorno raro del metabolismo del zinc, se conoce como acrodermatitis enteropática y puede presentar también en la adultez. También se han observado estomatitis, fotofobia, distrofia ungular, anormalidades del tallo piloso, estatura baja y trastornos emocionales. Otras causas de erupción semejante a la acrodermatitis enteropática son la deficiencia de zinc en el cáncer avanzado y la enfermedad de Crohn, los procedimientos de bypass intestinal, la gastrectomía, la cirrosis alcohólica avanzada, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, la deficiencia de isoleucina, la anorexia nerviosa, la fibrosis quística y, la alimentación artificial en los recién nacidos prematuros. Esta afección es muy rara de ver en los niños con lactancia materna.

Tanto el poco almacenamiento corporal como la escasa capacidad de absorción del zinc en el intestino del lactante prematuro los hacen más vulnerable al desarrollo de una deficiencia de zinc que los lactantes nacidos a término. Existe también una dermatosis semejante a la acrodermatitis enteropática descrita en pacientes con nutrición parenteral sin suplemento de zinc. Las aminoacidopatías raras (acidemias metilmalónica y propiónica) pueden causar una dermatitis periorificial que recuerda a la acrodermatitis enteropática. La deficiencia de biotina, la que puede deberse a un error congénito del metabolismo, como la deficiencia de biotinidasa, también puede asemejarse a la deficiencia de zinc.

Eritema acral necrolítico. Una variante del eritema necrolítico es el denominado eritema acral necrolítico, y se presenta con placas de eritema con erosiones y ampollas; existe predilección por los miembros inferiroes. Los niveles de zinc son normales. Esta afección está frecuentemente asociada con la hepatitis C y responde al tratamiento con interferón alfa o zinc oral.

En conclusión, dicen los autores, cuando un anatomopatólogo especializado en enfermedades dermatológicas observa la vacuolización característica de los queratinocitos en la epidermis superior, debe pensar en las dermatosis por deficiencia mencionadas antes. Ante la descripción clínica, o aún más, un diagnóstico diferencial incluyendo uno de los estados deficitarios mencionadas, es posible diferenciar entre los diferentes tipos. Sin embargo, aclaran, con frecuencia, el diagnóstico no es hecho por los clínicos, siendo más concluyente una biopsia que diga “biopsia de piel sugestiva de dermatosis por deficiencia.” En este caso se pensará en eritema migratorio necrolítico, pelagra o deficiencia de zinc.

Perspectiva endocrina

Consideraciones diagnósticas. El paciente 1, dicen los autores, presentó caquexia, anemia normocítica, diabetes mellitus y un proceso en la cola del páncreas. El diagnóstico diferencial de los tumores pancreáticos incluye, entre otros factores: carcinoma pancreático, tumores de las células de los islotes (insulinoma o gastrinoma), abscesos o metástasis. La combinación de diabetes mellitus y tumor pancreático (especialmente de la cola del páncreas) debe hacer pensar en un tumor endocrino. Aunque en el 50% de los casos la diabetes mellitus puede desarrollarse como consecuencia de un carcinoma pancreático, también debe pensarse en los tumores productores de glucagón o somatostatina.

El síndrome del somatostatinoma consiste en diabetes mellitus, colecistolitiasis y esteatorrea; no se han descrito manifestaciones cutáneas. En el 80% de los casos de síndrome de glucagonoma hay intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus. Como se mencionó antes, expresan los investigadores, parte de esta enfermedad es un trastorno cutáneo típico. Cuando se ignora la presencia de un proceso pancreático, el diagnóstico de síndrome del glucagonoma depende sobre todo de la apreciación del trastorno cutáneo por parte del clínico o el anatomopatólogo. Sin embargo, en la mayoría de los casos existen otras claves diagnósticas. En el primer paciente, la pérdida de peso y la anemia sugieren una enfermedad neoplásica. Por lo tanto, el examen radiológico exhaustivo permitirá detectar el tumor pancreático. Por otra parte, hay que tener en cuenta que la aparición de diabetes en un paciente sin obesidad puede ser la consecuencia de una endocrinopatía.

El origen hormonal y los efectos metabólicos. El glucagón y los péptidos símil glucagón son codificados dentro de un precursor más grande, el proglucagón. El gen del proglucagón es expresado en el páncreas (células a), el intestino (células L) y el cerebro (tracto solitario). El procesamiento del glucagón, postraducción con especificidad tisular, es responsable de las formas moleculares diferentes de péptidos relacionados con glucagón presentes en cada tejido. En el páncreas llega a glucagón, el mayor fragmento de proglucagón (MPGF) y polipéptido relacionado con la glicentina. En el intestino, el clivaje del péptido proglucagón da lugar a la glicentina, la oxintomodulina y los péptidos símil glucagón I y II. Tanto la hipoglucemia y muchos aminoácidos y hormonas digestivas como el sistema nervioso autónomo promueven la secreción de glucagón pancreático, en forma directa o indirecta. La hiperglucemia, la insulina y la somatostatina ejercen una acción inhibitoria. Los glucagonomas secrretan una cantidad desproporcionada de material símil proglucagón.

El glucagón posee varios efectos importantes sobre los metabolismos de la glucosa, las grasas y las proteínas.



El glucagón estimula la gluconeogénesis hepática e inhibe la glicólisis, como así la síntesis de glucógeno. En personas con alimentación adecuada, el glucagón también promueve la glucogenólisis hepática. En el tejido adiposis, activa la lipasa sensible a la hormona, un paso que limita la velocidad de la degradación de los triglicéridos. Por lo tanto, dicen los autores, aumenta la liberación de ácidos grasos libres por la cetogénesis hepática, mientras que, al mismo tiempo, bloquea la producción de lipoproteína por el hígado. En el músculo, favorece la degradación proteica, lo cual genera un flujo de aminoácidos gluconeogénicos como la alanina y la glutamina, desde el músculo hacia el hígado. La síntesis de urea está aumentada. La hiperglucagonemia en sujetos sanos y en el síndrome del glucagonoma reduce las concentraciones plasmáticas de aminoácidos y aumenta el catabolismo aminoácido esencial. Como consecuencia, en presencia de hiperglucagonemia persistente, la diabetes mellitus se desarrolla a expensas del glucógeno tisular almacenado, músculo y masa grasa.

Etiología del eritema migratorio necrolítico. La causa exacta de la erupción cutánea se desconoce. La normalización de las concentraciones de glucagón por la cirugía o los análogos de la somatostatina casi siempre hace desaparecer rápidamente la dermopatía. Los estudios sobre el tratamiento de deficiencias nutricionales diversas han brindado resultados limitados. Sin embargo, dicen los autores, tanto por la función fisiológica del glucagón, como por los hallazgos histopatológicos en la biopsia tisular, es posible que el eritema migratorio necrolítico se deba a una dermatosis por deficiencia verdadera. La hipovitaminosis b aparece por la estimulación persistente del metabolismo de los carbohidratos, como resultado de la hiperglucagonemia.

En efecto, el síndrome del glucagonoma tiene varios cuadros de deficiencias vitamínicas como la de la vitamina B2 (rivoflavina), como la estomatitis angular, la queilosis y la glositis); vitamina B3 (niacina), con dermatitis, diarrea y demencia; vitamina B6 (piridoxina), con trastornos del metabolismo de los aminoácidos, anemia microcítica hipocrómica y pelagra secundaria. También exhibe trastornos del sistema nervioso central, como depresión y convulsiones) y deficiencias de ácido pantoténico (trastornos de la pigmentación), biotina (dermatitis, ácido fólico y vitamina B12 o cianocobalamina (anemia macrocítica, síntomas neurológicos y dermatitis). Es interesente destacar, dicen los autores, que la lipólisis aumentada puede provocar deficiencias de ácidos grasos esenciales, lo cual también lleva a una dermatitis con lesiones descamativas.

La mayor degradación proteica provoca una deficiencia de aminoácidos esenciales, generando así un déficit de dopamina, epinefrina, tiroxina, triiodotironina y serotonina. Todo esto favorece la aparición del síndrome del glucagonoma. Por otra parte, prosiguen,  el procesamiento postraducción puede ser diferente en los tumores de células de los islotes pancreáticos, generando varios polipéptidos bioactivos como los péptidos símil glucagón 1 y 2, con efectos muy importantes sobre el metabolismo hidrocarbonado, la motilidad intestinal y la incorporación de alimentos.

El polipéptido pancreático se segrega con frecuencia en los glucagonomas, como en el caso del paciente 1. el polipéptido pancreático tiene acciones conocidas sobre la motilidad la secreción gastrointestinal y recientemente se ha comprobado que también inhibe la incorporación de alimentos y estimula el gasto energético luego de su administración periférica. Por lo tanto, dicen los autores, los niveles elevados de polipéptido pancreático y otros fragmentos del proglucagón pueden ser factores adicionales importantes en la presentación del síndrome del glucagonoma, potenciando los efectos catabólicos del glucagón. Sin embargo, la hiperglucagonemia por sí misma, aclaran, es también suficiente el desarrollo de eritema migratorio necrolítico, como se comprobó en casos de publicación reciente, de eritema migratorio necrolítico iatrogénicos, secundario a la administración intravenosa de glucagón para el tratamiento de la hipoglucemia persistente. Quizás, finalizan, también sean secretados simultáneamente otros polipéptidos bioactivos, los cuales agregarían sus efectos al del glucagón. Esos factores pueden contribuir a la variabilidad de la expresión clínica del síndrome del glucagonoma.

 

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