COVID-19 prolongada

No início da pandemia do coronavírus (COVID-19) de 2019, anunciada em março de 2020 pela OMS, dificilmente alguém teria pensado que a doença poderia ser crônica. O agente causador da COVID-19 é o novo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave do tipo 2 (SARS-CoV-2). Como indica o "A" nessas siglas, a doença respiratória é aguda. No entanto, casos prolongados da COVID-19 começaram a ganhar atenção entre os grupos de apoio social. No início, os médicos consideravam alguns sintomas relacionados à saúde, como ansiedade ou estresse. No entanto, logo mudou. O termo “COVID prolongada” (síndrome pós-COVID prolongada ou COVID-19) começou a ganhar reconhecimento nas comunidades científica e médica.

Diferentes quadros da COVID prolongada já foram descritos. A descrição mais comum é que os sintomas continuem 3 meses após o início. Uma definição que emergiu de uma revisão diz que os sintomas mais comuns da COVID prolongada são fadiga e dispneia. Outros sintomas menos típicos são: distúrbios cognitivos e mentais, cefaleia, mialgia, dor no peito e artralgia, anosmia e ageusia, tosse, queda de cabelo, insônia, sibilos, rinorreia, expectoração e problemas cardíacos e gastrointestinais. Esses sintomas podem persistir por até 6 meses após a alta hospitalar ou o início dos sintomas.

Os sintomas menos comuns são: calafrios, rubor, dor de ouvido e deficiência visual. Isso ilustra a natureza multifacetada da COVID prolongada, envolvendo vários sistemas de órgãos. Evidentemente, os estudos também relataram sintomas persistentes de diferentes durações e frequências entre os sobreviventes da COVID. Isso pode ser devido às diferentes características da amostra e do método de coleta de dados que cada estudo utilizou ou a fato da COVID ser uma doença muito heterogênea. Portanto, as manifestações sintomáticas precisas da COVID prolongada permanecem indefinidas e podem envolver vários subtipos ou fenótipos.

Uma característica intrigante da COVID prolongada é que ele afeta os sobreviventes da COVID-19, independentemente da gravidade da doença.

Alguns estudos descobriram que a COVID de longo prazo afeta até mesmo adultos mais jovens de maneira leve a moderada, que não requerem suporte respiratório, hospitalar ou intensivo. Pacientes com teste positivo para SARS-CoV-2 e alta hospitalar, bem como pacientes ambulatoriais, também podem desenvolver COVID prolongada.

Mais preocupante, a COVID prolongada também afeta crianças, incluindo aquelas com COVID-19 assintomático, resultando em sintomas como dispneia, fadiga, mialgia, deficiências cognitivas, dores de cabeça, palpitações e dor no peito, com duração de pelo menos 6 meses.

Um aspecto conhecido da COVID prolongada é que ele simula um quadro pós-viral, como visto na síndrome do coronavírus humano anterior. Por exemplo, sobreviventes da síndrome respiratória do Oriente Médio e da síndrome respiratória aguda grave (SARS) viram fadiga, mialgia e condições psiquiátricas por até 4 anos. Mesmo nos acompanhamentos de 7 e 15 anos de sobreviventes da SARS (a maioria com menos de 40 anos), doenças pulmonares e complicações radiológicas ósseas ainda eram evidentes. Isso é preocupante, pois implica que a COVID prolongada pode se estender além de alguns meses, até anos.

Atualmente, existem poucos trabalhos de pesquisa limitados que abordaram a discussão da fisiopatologia potencial, fatores de risco e tratamentos para COVID de longo prazo. Nesta revisão de literatura, o autor busca preencher essas lacunas.

> Dano tecidual a longo prazo

Em um estudo de acompanhamento de 3 meses de sobreviventes da COVID-19, anormalidades radiológicas e deficiências funcionais pulmonares foram detectadas em 71% e 25% dos participantes, respectivamente, apesar do fato de apenas - <40% terem sofrido de pneumonia grave.

Outro estudo também mostrou uma capacidade de difusão pulmonar reduzida que, aos 3 meses, em 42% dos sobreviventes da COVID-19, foi correlacionada com anormalidades radiológicas, independentemente da gravidade. Mesmo 6 meses após o início dos sintomas, as anormalidades radiológicas pulmonares associadas a sintomas persistentes ainda estavam presentes, em cerca de metade dos sobreviventes da COVID-19.

Muitos outros relatos também encontraram evidências radiológicas de fibrose pulmonar de longa duração, até 6 meses após a alta hospitalar, que também se correlacionou com a gravidade da doença inicial. Usando uma técnica radiológica de gás xenônio mais avançada para estudar a função pulmonar, defeitos na função de troca gasosa do pulmão foram descobertos em pacientes que receberam alta com COVID-19 moderada, em comparação com controles saudáveis.

Além disso, neste estudo, esses problemas pulmonares não foram detectados pela tomografia computadorizada de tórax padrão, sugerindo que os exames radiológicos de rotina podem não ter detectado tais complicações pulmonares. Em particular, um estudo encontrou redução da capacidade aeróbia máxima, em aproximadamente 45 dias de acompanhamento, de jovens recrutas com COVID-19 sintomática, em comparação com jovens sem COVID-19.

Juntos, esses estudos indicam que a cicatriz pulmonar pode ser uma sequela comum da COVID-19, que seria responsável por dispneia e tosse persistentes.

Outro estudo descobriu que sintomas prolongados da COVID-19 ocorrem mesmo em pessoas com exames pulmonares radiológicos e funcionais melhorados. Portanto, COVID prolongada pode envolver outras fisiopatias além das lesões pulmonares, como complicações neurológicas prolongadas.

Por exemplo, 3 meses após a alta de sobreviventes da COVID-19, foram encontradas anormalidades cerebrais estruturais e metabólicas, que foram correlacionadas com sintomas neurológicos persistentes, como perda de memória, anosmia e fadiga. Esta descoberta é preocupante, pois a maioria dos participantes tinha COVID-19 no início do estudo, sugerindo que mesmo a COVID-19 poderia ter efeitos prolongados no cérebro. Este resultado e os de outros estudos sugerem que existem doenças cerebrais graves (encefalopatia, delírio, hemorragia e acidente vascular cerebral) que estão associadas à COVID-19 desde o início.

A gravidade desempenha um pequeno papel na previsão dessas doenças cerebrais. Os casos mais graves da COVID-19, apresentando-se com delirium, (20-30% dos pacientes hospitalizados) são mais propensos a ter sintomas neurológicos continuados em longo prazo. Delirium também é um forte preditor de comprometimento cognitivo de longo prazo, especialmente entre adultos mais velhos.

Em estudos neuropsiquiátricos de sobreviventes de SARS e COVID-19, o delirium demonstrou ser uma complicação comum na fase aguda da doença e que pode levar a várias sequelas neuropsiquiátricas, como depressão, ansiedade, transtorno de estresse pós-traumático, perda de memória e fadiga. Na verdade, sugeriu-se que a fadiga relacionada à COVID-19 é o resultado da disfunção do sistema nervoso autônomo.

Em um registro de 236.379 sobreviventes da COVID-19, quase um terço teve um diagnóstico neuropsiquiátrico (por exemplo, acidente vascular cerebral, demência, insônia, ansiedade e transtornos de humor) dentro de 6 meses do início do primeiro sintoma, que foi 44% mais comum do que na gripe sobreviventes.

Por outro lado, neste estudo, os sobreviventes que foram admitidos em unidades de terapia intensiva (UTI) tiveram 56% mais chances de desenvolver um transtorno neuropsiquiátrico do que os sobreviventes que não foram admitidos em UTI.

Como o SARS-CoV-2 é um vírus respiratório, é esperado o desenvolvimento de uma lesão pulmonar. No entanto, só muito mais tarde foi confirmado que o SARS-CoV-2 poderia causar distúrbios neurológicos e respiratórios, já que o vírus foi cultivado em células neuronais, organóides cerebrais e autópsias cerebrais de camundongos e humanos. Em particular, a lesão do centro cardiorrespiratório do tronco cerebral foi proposta por piorar os sintomas da COVID-19.

Uma vez que os neurônios raramente se regeneram, a disfunção do tronco cerebral resultante pode ser de longa duração, deixando sequelas neurológicas e cardiorrespiratórias que poderiam estar por trás da COVID prolongada. O tronco cerebral expressa níveis mais elevados de enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) - o receptor SARS-CoV-2 - do que outras regiões do cérebro.

Relatórios de autópsia também mostram evidências de genes e proteínas SARS-CoV-2, bem como ativações imunológicas e vasculares patológicas, no tronco cerebral de mortes pela COVID-19. Portanto, processos neuroinflamatórios em andamento podem levar a sintomas neurológicos e danos em COVID-19 prolongado.

Também há evidências de lesão cardíaca. Em um estudo radiológico de 100 pacientes com COVID-19 que receberam alta, anormalidades cardíacas e inflamação miocárdica foram encontradas em 78% e 60% dos participantes, respectivamente, sem associação com a gravidade inicial de COVID-19.

Em outro estudo com 26 atletas universitários assintomáticos com infecção por SARS-CoV-2, 46% tiveram inflamação do miocárdio mesmo 3 meses após a alta do hospital. Anormalidades de remodelação ventricular radiológica ainda eram evidentes em 29% dos 79 sobreviventes de COVID-19. No entanto, o significado clínico a longo prazo desses achados radiológicos permanece obscuro. Porém, os sintomas cardíacos, como dor no peito, palpitações cardíacas e taquicardia, geralmente foram persistem por até 6 meses, sugerindo sequelas cardíacas significativas.

Por último, danos a longo prazo a outros órgãos também podem estar envolvidos na COVID prolongada. Foi relatado que jovens adultos, principalmente sem fatores de risco para COVID-19 grave, frequentemente desenvolvem COVID prolongada com comprometimento de múltiplos órgãos em 4 meses de acompanhamento. Especificamente, pelo menos uma anormalidade radiológica dos pulmões, coração, fígado, pâncreas, rins ou baço estava presente em 66% dos sobreviventes.

Por outro lado, um estudo com mais de 40.000 pacientes que receberam alta com COVID-19 encontrou um risco aumentado de novos eventos de doenças respiratórias, cardiovasculares e diabetes que ocorrem nos próximos 140 dias, em comparação com os controles. Portanto, afirma o autor, pesquisas futuras são necessárias para considerar a possibilidade de envolvimento de múltiplos órgãos, o que pode ser menos óbvio.

> Inflamação patológica

Houve casos de pacientes com COVID-19 que permaneceram positivos para SARS-CoV-2 pelo teste de reação em cadeia da polimerase de transcrição reversa em tempo real (RT-PCR) por até 3 meses.

Outros estudos documentaram casos de disseminação prolongada da SARS-CoV-2 no trato respiratório, por RT-PCR quantitativo, por até 4 meses. A eliminação prolongada de SARS-CoV-2 também foi detectada nas fezes, independente de sintomas gastrointestinais evidentes, por até 2 meses.

Os ácidos nucléicos e as proteínas da SARS-CoV-2 também foram descobertos no intestino delgado, em 50% dos casos de COVID-19 assintomáticos, 4 meses após o início da doença. Portanto, esses estudos mostraram que a persistência do SARS-CoV-2 no organismo é possível, podendo induzir algum nível de ativação imunológica, contribuindo para o prolongamento da COVID-19.

Uma revisão propôs que a disfunção das células T pode promover a fisiopatologia de longo prazo da COVID, semelhante às doenças autoimunes.

Surpreendentemente, a disfunção tireoidiana foi detectada em 15-20% dos pacientes com COVID-19. Como a glândula tireoide está intimamente relacionada à autoimunidade mediada por células T, sua disfunção pode desempenhar um papel na fisiopatologia da autoimunidade da COVID a longo prazo. As células B também podem participar na autoimunidade prolongada de COVID.

Por outro lado, 52% das amostras de soro encontraram autoanticorpos antifosfolípides associados à hiperatividade neutrofílica e quadro clínico mais grave. Outros autoanticorpos contra interferons, neutrófilos, tecido conjuntivo, peptídeos cíclicos citrulinados e núcleos celulares também foram identificados em 10–50% dos pacientes com COVID-19.

Embora não tenha sido estabelecido que esses anticorpos persistem em pacientes com COVID, a revisão relacionou estreitamente esses anticorpos a doenças autoimunes crônicas, como a síndrome de Sjögren, lúpus eritematoso e artrite reumatóide. Em particular, as revisões sobre lúpus e artrite reumatóide também apresentam semelhanças sintomáticas com a COVID prolongada: fadiga, artralgia, dificuldades de concentração e cefaleia.

Por outro lado, há evidências de que a COVID-19 grave causa linfopenia (ou seja, deficiência de linfócitos de células B e T), causando hiperinflamação. Assim, observou-se que a linfopenia é acompanhada de neutrofilia, considerada fator de risco independente para gravidade e mortalidade pela COVID-19. Portanto, à medida que os linfócitos das células B e T são renovados, a inflamação elevada não resolvida pode levar à hiperinflamação e contribuir para o desenvolvimento da COVID prolongada.

Por outro lado, a diminuição das células T e do número de células B se correlacionam com a difusão persistente do SARS-CoV-2, que pode posteriormente perpetuar a ativação imune crônica ainda mais. Da mesma forma, foi observado que entre 2 e 6 semanas após o SARS-CoV-2 ocorrem numerosos casos de síndrome inflamatória multissistêmica.