Criptococosis asociada con HIV

La mayoría de las infecciones criptocócicas asociadas al VIH son causadas por Cryptococcus neoformans, pero en ocasiones, la causa es Cryptococcus gattii. C. neoformans se encuentra en todo el mundo, mientras que C. gattii es más frecuente en Australia y regiones subtropicales similares, y en el noroeste del Pacífico.

Antes de la era de la terapia antirretroviral (TAR) eficaz, casi el 5% al 8% de los pacientes con VIH en países de altos ingresos tenían una criptococosis diseminada.

Las estimaciones actuales indican que, en todo el mundo, ocurren aproximadamente 280.000 casos/año de infección por criptococos en personas con SIDA.

La enfermedad representa el 15% de las muertes relacionadas con el sida.

Los casos en personas con VIH se observan en aquellos que tienen recuentos de linfocitos T CD4 <100 células/mm³. La incidencia de la enfermedad ha disminuido sustancialmente entre las personas tratadas con antirretrovirales eficaces.

En las personas con VIH, la criptococosis comúnmente se presenta como meningitis subaguda o meningoencefalitis con fiebre, malestar y cefalea, que se desarrollan lentamente durante muchas semanas (mediana de aparición: 2 semanas después de la infección). Los síntomas y signos meníngeos clásicos ocurren en solo en un cuarto a un tercio de los pacientes infectados.

Algunos experimentan síntomas encefalopáticos, como letargo, alteración de la capacidad mental, cambios de personalidad y pérdida de memoria, que suelen ser el resultado de la hipertensión endocraneana (HEC). En las personas que presentan meningitis criptocócica (MCr) poco después de iniciar el TAR, el inicio de los síntomas puede ser más agudo, probablemente en relación con el desenmascaramiento del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI).

En general, la criptococosis se disemina cuando el paciente tiene VIH. A pesar de la enfermedad diseminada generalizada, los pacientes con VIH pueden manifestar pocos síntomas que sugieran una infección diseminada.

Cualquier órgano puede estar afectado y las lesiones cutáneas pueden manifestarse en formas diferentes, por ejemplo, umbilicadas o similares a las del molusco contagioso. También es posible una infección pulmonar aislada; con tos y disnea y una radiografía de tórax que muestra una consolidación lobular y, con menor frecuencia, infiltrados nodulares. La criptococosis pulmonar puede presentarse como un síndrome de dificultad respiratoria aguda e, incluso, simular una neumonía por Pneumocystis.

El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) generalmente muestra niveles de proteína levemente elevados, concentraciones de glucosa de bajas a normales y, pleocitosis variable, principalmente con predominio de linfocitos. Algunos pacientes con VIH tienen muy pocas células inflamatorias en el LCR. Una tinción de Gram o una preparación de tinta china pueden mostrar numerosas formas de levaduras. En pacientes con VIH y MCr, la presión de apertura (PrAp) del LCR puede estar elevada, con presiones ≥25 cm H₂O en el 60 a 80% de los pacientes.

La enfermedad criptocócica se puede diagnosticar mediante cultivo, microscopía del LCR, detección del antígeno criptocócico (CrAg, por sus siglas en inglés) o, reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del LCR. En pacientes con MCr relacionada con el VIH, casi el 50% de los hemocultivos y el 80% de los cultivos del LCR son positivos. En general, las colonias visibles de Cryptococcus en una placa de agar dextrosa Sabouraud pueden detectarse en 7 días.

En ocasiones, Cryptococcus se puede identificar en el LCR como levaduras Gram positivas mal teñidas con la tinción de Gram. La tinción del LCR con tinta china muestra levaduras encapsuladas en el 60% al 80% de los casos, pero su uso ahora es menos frecuente. La tinta china es relativamente insensible al comienzo de la enfermedad, cuando hay <1.000 unidades formadoras de colonias de Cryptococcus/ml.

El CrAg en el LCR suele ser positivo en pacientes con meningoencefalitis criptocócica; Sin embargo, puede haber una meningitis temprana con estudios de LCR negativos y solo Ag Cr positivo en sangre. Por lo tanto, en los individuos inmunodeprimidos con un trastorno desconocido del sistema nervioso central (SNC) e infecciones criptocócicas no meníngeas siempre se debe realizar la prueba de CrAg en suero. Puede estar presente semanas o meses antes del inicio de los síntomas.

Existen métodos para la detección de antígenos: aglutinación en látex, inmunoensayo enzimático y prueba de flujo lateral (LFA). En EE. UU. la prueba IMMY CrAg LFA (IMMY, Norman, Oklahoma) es la única LFA para CrAg aprobada por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos). Es una herramienta útil de cribado, en suero o plasma, como prueba inicial, para diagnosticar la criptococosis en pacientes con VIH, y también se puede utilizar en sangre total o LCR. La prueba de CrAg en suero o plasma puede ser particularmente útil cuando se retrasa o se rechaza una punción lumbar.

En un paciente con VIH, cuando los títulos séricos de CrAg LFA son >:160, la enfermedad diseminada se vuelve cada vez más probable y, cuando los títulos de CrAg LFA son>1:640, se debe suponer una afectación diseminada y/o del SNC, independientemente de los resultados de la prueba del LCR. Los títulos de antígeno por LFA son aproximadamente 4 veces más elevados que con la aglutinación de látex o el enzimoinmunoensayo, por lo que un título de 1:640 por LFA es casi igual a un título de 1:160 por enzimoinmunoensayo o aglutinación en látex.

En 2016, la FDA aprobó el ensayo de PCR del panel de meningitis/encefalitis BioFire FilmArray (Biofire Diagnostics, Salt Lake City, UT). Esta PCR múltiple analiza 14 dianas, incluidos C. neoformans y C. gattii, y funciona bien en infecciones con una carga fúngica de moderada a elevada. Se han observado resultados negativos falsos cuando hay una carga baja de organismos.

Una PCR de LCR negativa no excluye por completo la MCr, y las pruebas de CrAg del LCR y sangre siempre deben realizarse simultáneamente. La PCR parece tener utilidad diagnóstica cuando se sospecha un segundo episodio de MCr. Se ha observado que la prueba diferencia una recaída (PCR positiva) del SIRI (PCR negativa).

La exposición a Cryptococcus es omnipresente en el medio ambiente.

Las personas con VIH no pueden evitar completamente la exposición a C. neoformans o C. gattii. La poca evidencia epidemiológica sugiere que la exposición a excrementos secos de aves, incluidos los pollos y aves de compañía, pueden aumentar el riesgo de infección.

En EE. UU. la incidencia de la enfermedad criptocócica es baja entre las personas con VIH. Sin embargo, un informe indica que entre los participantes del estudio con recuentos de CD4 en sangre periférica ≤100 células/mm³, la prevalencia de antigenemia criptocócica, que presagia la enfermedad, fue del 2,9%, mientras que en aquellos con recuentos de CD4 ≤50 células/mm³, la prevalencia fue del 4,3%.

Las pruebas de vigilancia de rutina mediante CrAg en el suero de personas con VIH recién diagnosticado sin signos clínicos evidentes de meningitis, se recomiendan para los pacientes cuyo recuento de CD4 es ≤100 células/mm³ y, particularmente, en aquellos con recuentos de CD4 ≤50 células/mm³. En general, una prueba positiva obliga a evaluar el LCR para buscar la infección del SNC, en particular cuando el título de LFA sérico es ≥1:160.

Los ensayos controlados prospectivos indican que el fluconazol o el itraconazol profilácticos pueden reducir la frecuencia de la enfermedad criptocócica primaria en pacientes con VIH20 con recuentos de CD4 <100 células/mm³.

Sin embargo, en EE. UU., no se recomienda la profilaxis primaria en ausencia de una prueba de CrAg sérica positiva debido a la relativa poca frecuencia de la enfermedad criptocócica, la falta de beneficio en la supervivencia asociada con la profilaxis, la posibilidad de interacciones fármaco-fármaco, desarrollo potencial de resistencia a los fármacos antifúngicos y los costos.

El tratamiento consta de 3 fases: inducción, consolidación y mantenimiento.

> Tratamiento de inducción

Para el tratamiento de inducción de la MCr y otras formas de criptococosis extrapulmonar, se recomienda una formulación de anfotericina B administrada por vía intravenosa, en combinación con flucitosina oral). Históricamente, la formulación preferida ha sido el desoxicolato de anfotericina B dosis de 0,7 a 1,0 mg/kg/día. Sin embargo, cada vez hay más evidencia de que las formulaciones lipídicas de la anfotericina B son efectivas para la criptococosis, en particular en pacientes con disfunción renal clínicamente significativa durante la terapia o que es probable que desarrollen una lesión renal aguda.

Se ha comprobado que el régimen de anfotericina B liposomal (3 mg/kg/día es igual de efectivo con menos nefrotoxicidad. En animales, una dosis única de 10 mg/kg de anfotericina B liposomal tiene tasas similares de eliminación de levadura en el LCR y menos toxicidad que el desoxicolato de anfotericina B administrado 47 días.

El régimen preferido para esta primera fase para pacientes con función renal normal es 2 semanas de una formulación de anfotericina B, 1/día más flucitosina, 25 mg/kg 4/día. La formulación preferida es la anfotericina B, en una dosis de3 a 4 mg/kg/día.

El desoxicolato de anfotericina B a una dosis de 0,7 a 1,0 mg/kg/día es igualmente eficaz y puede ser utilizado cuando los costos de las formulaciones lipídicas son prohibitivos, y/o es improbable interrumpir la terapia de inducción por el daño renal. El estudio CLEAR no comparativo demostró una tasa de respuesta del 58% en pacientes con VIH tratados con 4,4 mg/kg/día de un complejo lipídico de anfotericina B. Por lo tanto, 5 mg/kg/día de esa formulación puede ser una alternativa de anfotericina B, aunque hay pocos datos disponibles.

Cuando se usa flucitosina, se debe realizar el monitoreo terapéutico, especialmente en pacientes con insuficiencia renal. Se deben obtener las concentraciones séricas máximas de flucitosina 2 horas después de la dosis posterior a la tercera o quinta dosis. Las concentraciones séricas máximas deben estar entre 25 mg/l y 100 mg/l.

Se debe controlar estrechamente la función renal y ajustar la dosis de flucitosina cuando hay insuficiencia renal. La dosis de flucitosina debe reducirse en un 50% por cada 50% de disminución de la depuración de creatinina. La adición de flucitosina al régimen de anfotericina B en la fase aguda se asocia con una esterilización más rápida del LCR y un beneficio en la supervivencia. Un ensayo clínico mostró que 1 mg/kg/día de desoxicolato de anfotericina B más flucitosina resultó en mayor supervivencia en comparación con la misma dosis de anfotericina B sin flucitosina.

En ausencia de fluctosina complementaria se ha usado fluconazol complementario (800 a 1.200 mg/día) más anfotericina B, pero la flucitosina complementaria resulta en mayor supervivencia que el fluconazol complementario. En algunas circunstancias, otras opciones son: desoxicolato de anfotericina B solo o con 800 a 1.200 mg/día de fluconazol; formulación lipídica de anfotericina B sola; una dosis única de fluconazol de 800 a 1.200 mg/día. Pero, la formulación es la formulación lipídica de la anfotericina B más flucitosina. Otra alternativa potencial es el fluconazol (1.200 mg/día) más flucitosina mientras que algunos expertos usarían 800 mg/día de fluconazol con flucitosina.

El fluconazol solo es inferior a la anfotericina B para la terapia de inducción y se recomienda solo para pacientes que no pueden tolerar o no responden al tratamiento estándar. Si se usa fluconazol solo para la terapia de inducción primaria, la dosis diaria inicial debe ser de 1.200 mg. La duración de la terapia de inducción siempre ha sido de 2 semanas.

En un ensayo clínico multicéntrico se evaluaron los resultados de 10 semanas del tratamiento de la MCr en 721 adultos africanos con VIH, se demostró que 1 semana de terapia con desoxicolato de anfotericina B no fue inferior a 2 semanas. Al año, el régimen de 1 semana en 236 pacientes del mismo ensayo terapéutico no fue continuadamente inferior al régimen de 2 semanas.

Por lo tanto, en entornos con recursos limitados, actualmente se prefiere 1 semana de desoxicolato de anfotericina B con flucitosina seguida de altas dosis de fluconazol. Sin embargo, en entornos de altos recursos donde se utilizan formulaciones de anfotericina B liposomal u otros lípidos menos tóxicos, y existe mayor capacidad para proporcionar cuidados de apoyo para mitigar la toxicidad de la anfotericina B, se recomiendan 2 semanas de terapia de inducción combinada con anfotericina

> Tratamiento de consolidación

Se debe realizar una punción lumbar y repetir el cultivo de LCR, 2 semanas después de la terapia de inducción. En ese momento, los pacientes clínicamente estables pueden pasar a la terapia de consolidación, a la espera de los resultados del cultivo de LCR.

La terapia de inducción exitosa se define como una mejoría clínica sustancial y un cultivo de LCR negativo, a partir de la punción lumbar al final de la inducción. Con frecuencia, en la segunda semana de tratamiento, la tinta china y el CrAg en el LCR permanecen positivos y no son indicativos de fracaso.

El monitoreo de los títulos de CrAg en el suero o el LCR no tiene ningún valor para determinar la respuesta inicial al tratamiento y no se recomiendan.

Si más tarde aparecen síntomas o signos clínicos nuevos, repetir la punción lumbar, con medición de la medir la PrAp lumbar y hacer el cultivo del LCR. La terapia de consolidación debe iniciarse con 800 mg/día de fluconazol, dosis recomendada sobre la base de varios ensayos, que la compararon con . 400 mg. Esta dosis proporciona concentraciones en el LCR que son solo fungistáticas.

Otros estudios mostraron que la actividad antifúngica temprana del fluconazol en el LCR de pacientes con MCr aumenta linealmente con el aumento de las dosis del fármaco. En pacientes clínicamente estables, la dosis de 800 mg/día de fluconazol puede bajarse a 400 mg/día, una vez esterilizado el LCR e iniciada el TAR.

Para los pacientes que han completado 2 semanas de terapia de inducción, pero no mejoraron clínicamente o permanecen clínicamente inestables, se recomienda continuar con la anfotericina B más flucitosina hasta que la esterilidad del LCR.

Para los pacientes que han mejorado clínicamente, pero los cultivos del LCR siguen siendo positivos después de 2 semanas de terapia de inducción, la dosis de fluconazol debe aumentarse a 1.200 mg/día y hacer otra punción lumbar 2 semanas después.

Todos los pacientes con cultivos de LCR positivos en la semana 2, la terapia de consolidación debe continuar 8 semanas, y obtener cultivos del LCR negativos.

Un enfoque alternativo para los pacientes ambulatorios que no están lo suficientemente enfermos como para ser hospitalizados, pero que aún tienen cultivos del. LCR positivos después de 2 semanas de terapia de inducción, es continuar con flucitosina durante 2 semanas más junto con 1.200 mg/día de fluconazol, antes de comenzar la terapia de consolidación con un solo fármaco.

El itraconazol puede ser una alternativa para la terapia de consolidación, pero es claramente inferior al fluconazol. Hay pocos datos sobre el uso de los triazoles más nuevos (voriconazol, posaconazol e isavuconazol) en la criptococosis. Los antifúngicos triazólicos de espectro extendido para el tratamiento de casos refractarios consiguen una tasas de éxito de casi el 50%.

Actualmente, no hay ensayos que avalen el uso de los triazoles nuevos mencionados, por lo que no se recomiendan para las terapias de consolidación o mantenimiento. Las equinocandinas no tienen actividad contra Cryptococcus spp. y no se recomiendan para el tratamiento clínico de la criptococosis.

> Tratamiento de mantenimiento

Se usan 200 mg de fluconazol al día para el tratamiento de mantenimiento y se continúa hasta al menos 1 año desde el inicio de la terapia antimicótica.

> Tratamiento de la criptococosis no relacionada con el SNC y la antigenemia asintomática

La criptococosis extrapulmonar no relacionada con el SNC y la enfermedad pulmonar difusa deben tratarse igual que la enfermedad del SNC. Para aquellos con síntomas leves a moderados y solo infiltrados pulmonares focales, se recomiendan 400 a 800 mg/día de fluconazol durante 10 semanas, seguido de 200 mg/día durante 6 meses, combinado con un TAR eficaz.