Implicações para a saúde humana | 13 ENE 21

Desreguladores endócrinos

Nós descrevemos as evidências que apoiam associações previamente identificadas ou cada vez mais prováveis de EDCs com resultados perinatais, neurodesenvolvimentais, metabólicos e reprodutivos
Autor/a: L. Kahn, C. Philippat, S. Nakayama, R. Slama y L. Trasande | Imagen: Mario Purisic on Unsplash | Fuente: Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 703–18 Endocrine-disrupting chemicals: implications for human health

Introdução

Em 1962, Rachel Carson descreveu os efeitos do diclorodifeniltricloroetano (DDT) no desenvolvimento e reprodução. Menos de uma década depois, Herbst e seus colegas documentaram um grupo de pacientes em Boston, EUA, com adenocarcinoma vaginal como resultado do uso pré-natal da droga dietilestilbestrol. Durante esse tempo, duas suposições eram comuns: a noção de Paracelso de que ‘’dosis sola facit venenum’’ só a dose faz o veneno) e a crença de que produtos químicos sintéticos raramente podiam alterar as respostas hormonais e homeostáticas e, assim, contribuir para doenças e disfunções.

Nos últimos 50 anos, essas duas premissas provaram estar erradas. Muitos estudos identificaram os efeitos de vários produtos químicos exógenos nos processos e funções endócrinas, expondo a importante necessidade de uma mudança na teoria científica. 

Uma revisão do FDA identificou mais de 1.800 produtos químicos que interrompem pelo menos uma das três vias endócrinas (estrogênios, andrógenos e tireóide).

320 de 575 produtos químicos examinados de acordo com as instruções da Comissão Europeia mostraram evidências ou potenciais evidências de desregulação endócrina.

Relatórios de várias organizações não governamentais e agências governamentais descrevem os graves efeitos adversos dos EDCs nos processos endócrinos durante os períodos de desenvolvimento e o longo período de latência entre a exposição e a doença como resultado da exposição precoce a produtos químicos como o DDT, que foi associado à incidência de câncer de mama depois de meio século.

Este artigo busca atualizar as conclusões de 2015 de um painel de especialistas comissionado pela Endocrine Society que levou à identificação de 15 associações de exposição-resultado com uma probabilidade de causalidade e para identificar novas associações de exposição-resultado de preocupação, especialmente no que diz respeito a produtos químicos, como substâncias perfluoroalquil e polifluoroalquil (PFAS) e éteres bifenílicos polibromados (PBDEs) e incluindo vários resultados, como distância anogenital e câncer de próstata.

Os autores se concentraram em produtos químicos sintéticos que estão atualmente em circulação e não em compostos remanescentes, como DDT, outros pesticidas organoclorados, bifenilos policlorados (PCBs) e dioxinas e furanos.

Sempre que possível, serão enfatizadas as descobertas relacionadas a produtos químicos mais novos que estão substituindo os produtos químicos removidos ou proibidos. As seções subsequentes descrevem evidências que apoiam associações previamente identificadas ou cada vez mais prováveis ​​de EDCs com resultados perinatais, neurodesenvolvimentais, metabólicos e reprodutivos.


Resultados perinatais

O crescimento fetal, a duração da gestação e, especialmente, o baixo peso ao nascer e o parto prematuro são importantes preditores de saúde na idade adulta. Agora há um maior entendimento de que as exposições ambientais (especialmente EDCs) podem induzir o chamado fenótipo econômico, no qual um metabolismo fetal programado de forma conservadora é mal adaptado ao ambiente ex-útero, resultando em um aumento precoce da adiposidade na infância e posteriormente risco cardiovascular.

Foi demonstrado que os EDCs encurtam a gestação, alteram o crescimento intrauterino e interrompem a programação metabólica em estudos de laboratório.

Além disso, as medidas da distância anogenital obtidas no nascimento são conhecidas por progredir até a idade adulta e prever infertilidade e contagem reduzida de espermatozoides. A associação entre a exposição pré-natal a EDCs e os resultados perinatais não foi avaliada anteriormente em termos de evidência provável de causalidade. Este artigo identificou três associações notáveis: PFAS e redução do peso ao nascer, ftalatos e nascimento prematuro e ftalatos e redução da distância anogenital em filhos do sexo masculino.

> Peso ao nascer

Estudos em humanos prestaram atenção substancial às associações da exposição pré-natal a EDC com o crescimento fetal e o peso ao nascer. Pesquisas anteriores que identificaram reduções no peso ao nascer em relação às concentrações maternas de PFAS no pré-natal foram corroboradas por um estudo publicado em 2017, que sugeriu que as mudanças nas concentrações maternas de glicose atuam como mediadores.

Uma meta-análise de 24 estudos relatou uma mudança no peso ao nascer de −10,5 g por ng/mL de aumento na concentração de ácido perfluorooctanóico (PFOA) no sangue materno ou umbilical, com um tamanho de efeito maior nos estudos que registraram a exposição no final da gravidez (ou seja, no segundo ou terceiro trimestre) em comparação com aquelas que registraram a exposição antes da concepção ou predominantemente durante o primeiro trimestre.

O aumento no tamanho do efeito é notável, dado o potencial de confusão ou causalidade reversa, ou ambos, em estudos que são baseados na avaliação da exposição no final da gravidez. As evidências de associações de PBDEs, fenóis e ftalatos com o peso ao nascer não são tão fortes, incluindo vários estudos que não mostram resultados significativos.

> Parto prematuro

O trabalho de parto prematuro é uma condição multifatorial que às vezes pode ter consequências graves a longo prazo. O estudo do parto prematuro apresenta muitos desafios específicos. Em particular, os estudos em humanos geralmente não distinguem entre nascimentos prematuros com base em diferentes causas proximais ou configurações clínicas, potencialmente reduzindo a capacidade de discernir os efeitos relacionados ao EDC que poderiam atuar ao longo de vias biológicas específicas.

Há fortes evidências de uma associação entre di-2-etilhexil ftalato (DEHP) e parto prematuro, com associações observadas em vários estudos de alta qualidade, incluindo alguns estudos que contam com amostras repetidas coletadas durante a gravidez para avaliar as exposições.

No estudo LIFECODES, vários ftalatos mostraram-se associados a marcadores de estresse oxidativo na gravidez, mediando parte das associações observadas entre metabólitos de DEHP e o nascimento prematuro observadas nesta população. Os efeitos adversos do dibutil ftalato (DBP) foram relatados em pelo menos dois estudos que usaram biomarcadores de exposição.

Outro estudo observou um aumento na taxa de parto prematuro em mulheres com alta exposição a DBP por tomar mesalazina durante a gravidez. Outros compostos de ftalato, como diisobutilftalato e dietilftalato, também foram associados a um risco aumentado de parto prematuro, mas em poucos estudos de alta qualidade.

Estudos de associações de PFAS e fenóis com nascimento prematuro foram inconsistentes e não havia evidências suficientes sobre pesticidas organofosforados, piretróides, PBDE ou organofosforados retardantes de chama (OPFR) para tirar conclusões.

> Distância anogenital

Muitos estudos examinaram a relação entre EDCs e distância anogenital, a distância entre o ânus e a genitália (escroto ou pênis em meninos, clitóris em meninas), que supostamente reflete a androgenicidade do ambiente intrauterino. Em crianças, a maioria dos estudos de ftalatos de alto e baixo peso molecular medidos na urina pré-natal ou no sangue do cordão umbilical relataram associações com uma distância anogenital mais curta (um efeito feminizante).

Além disso, um estudo mostrou uma associação entre uma distância anogenital mais longa e a exposição a ftalatos de baixo peso molecular. Outro estudo observou associações entre distância anogenital mais curta e exposição ao ftalato de mono-2-etilhexil (MEHP; um metabólito de DEHP) e entre uma distância anogenital mais longa e metabólitos somados de DBP (baixo peso molecular), e um estudo não encontrou associações. Em meninas, a distância anogenital e o índice anogenital não foram claramente associados à exposição a EDCs no útero.


Desenvolvimento neurológico

A exposição pré-natal a EDCs pode afetar o neurodesenvolvimento fetal por meio de pelo menos duas vias hormonais diferentes.

  1. Como o feto é dependente do suprimento de hormônio tireoidiano transplacentário até o segundo trimestre, o desequilíbrio tireoidiano materno pode ter consequências permanente no desenvolvimento neurológico das crianças, incluindo transtorno de déficit de atenção, transtorno do espectro do autismo e disfunção cognitiva e comportamental.
     
  2. A interrupção da função do hormônio sexual também pode induzir efeitos dimórficos no desenvolvimento do cérebro.

Este artigo identificou evidências adicionais para apoiar associações de exposição pré-natal a PBDEs e pesticidas organofosforados com diminuições no quociente de inteligência (QI); PBDE, BPA, pesticidas organofosforados e piretróides com resultados comportamentais; e pesticidas organofosforados e pesticidas piretróides com transtorno do espectro do autismo.

> Exposição pré-natal e perinatal e cognição infantil

A evidência humana para os efeitos cognitivos da exposição pré-natal e perinatal a EDCs é mais forte para pesticidas organofosforados e PBDEs. Embora um estudo longitudinal de exposição pré-natal a pesticidas organofosforados não tenha encontrado associação com a cognição infantil, seis estudos mostraram diminuições no QI, e um desses estudos também observou alterações parietais e corticais que coincidem com os déficits neuropsicológicos encontrados.

Os pesticidas organofosforados têm sido cada vez mais substituídos por piretróides, para os quais um estudo longitudinal relatou uma associação adversa entre a exposição pré-natal e a cognição do bebê, enquanto outro estudo não o fez.

Com relação aos PBDEs, com exceção de dois pequenos estudos (n <70), todos os estudos mostraram associações negativas com o QI. Os PBDEs estão cada vez mais sendo substituídos pelo OPFR, o que já levantou preocupações, com dois estudos mostrando diminuições no QI relacionadas à exposição pré-natal.

> Exposição pré-natal e transtorno do espectro autista

Estudos de exposição pré-natal a EDC e resultados clínicos, como transtorno de déficit de atenção e transtorno do espectro do autismo, foram limitados em parte pela infrequência dessas condições. Para o transtorno do espectro do autismo, a evidência mais forte existe para uma associação com pesticidas organofosforados.

Estudos da Califórnia, do estado de Nova York e de Cincinnati (EUA) relataram uma associação entre a exposição a pesticidas organofosforados e um risco aumentado de transtorno do espectro do autismo ou pontuações aumentadas na Escala de Resposta Social, um questionário para pais usados ​​para avaliar os sinais de transtorno do espectro do autismo.

Três estudos de piretróides sugeriram um risco aumentado de transtorno do espectro do autismo em crianças que vivem perto de áreas com maior uso de piretróides, estimado por registros de pesticidas. Os estudos de outros EDCs não forneceram muita clareza sobre o transtorno do espectro do autismo.

>  Exposição pré-natal e resultados comportamentais da criança

As escalas usadas para medir o transtorno de déficit de atenção e os resultados comportamentais relacionados mostraram evidências mais consistentes de uma associação com a exposição pré-natal a EDCs do que as escalas usadas para o transtorno do espectro do autismo. As associações adversas com a exposição pré-natal ao PBDE foram identificadas em várias regiões dos EUA.

Estudos holandeses e espanhóis não identificaram associações, embora a diferença nos resultados pudesse ser explicada pela maior prevalência de exposição ao PBDE nos EUA em comparação com a Europa. Um estudo da Coreia do Sul relatou um aumento nas pontuações das crianças em escalas de transtorno de déficit de atenção em mães que foram expostas a concentrações mais altas de PBDEs, e um estudo norueguês observou associações divergentes com diferentes PBDEs no leite materno.

A exposição in utero a pesticidas organofosforados foi associada a pontuações mais altas na Child Behavior Checklist nos EUA, apoiada por evidências em crianças mexicanas, embora um estudo longitudinal dinamarquês não tenha identificado nenhuma associação.

Coortes da França, Estados Unidos e Dinamarca relataram que aumentos nas pontuações para transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, sintomas de internalização (por exemplo, ansiedade, depressão e somatização) e sintomas de externalização (por exemplo, agressão), hiperatividade e problemas de comportamento) foram relacionados às concentrações de piretróides urinários.

Entre 16 análises das relações entre a exposição pré-natal ao BPA e o comportamento infantil, 13 artigos (representando sete coortes diferentes) relataram associações prejudiciais.

Coortes que examinaram associações específicas do sexo com a exposição pré-natal ao BPA observaram um aumento nos comportamentos de terceirização ou outros efeitos comportamentais em meninos, enquanto poucos estudos relataram efeitos em meninas. No geral, a evidência de associações entre OPFR e problemas de comportamento é escassa, mas consistente, enquanto vários estudos de ftalatos e comportamento relataram resultados mistos.


Obesidade e metabolismo

Foi demonstrado que os EDCs interferem com os receptores ativados pelo fator proliferativo de peroxissoma, receptores de estrogênio e receptores do hormônio tireoidiano, entre outras vias de sinalização metabólica, em estudos prospectivos com medições de exposição in utero e em estudos transversais em adultos.

Além disso, os EDCs podem produzir um fenótipo econômico mal adaptado, o que aumenta o risco cardiometabólico na idade adulta.

Os novos dados reforçam as evidências anteriores de uma ligação entre a exposição pré-natal ao BPA e a obesidade infantil, e sugerem associações da exposição pré-natal a PFAS e ftalatos com a adiposidade infantil. Há evidências crescentes de que a exposição a PFAS e ftalatos na idade adulta pode estar associada a diabetes gestacional, intolerância à glicose e obesidade, e que esses produtos químicos, assim como os bisfenóis, podem estar associados ao diabetes tipo 2.

> Exposição pré-natal e adiposidade infantil

Entre os estudos revisados, a exposição pré-natal a PFAS foi associada a aumentos na adiposidade infantil em coortes de nascimentos múltiplos. Os PFASs de cadeia mais longa têm sido cada vez mais substituídos em produtos de consumo por PFASs de cadeia mais curta; um estudo na China sugere que os PFAS de cadeia curta são obesogênicos e, portanto, um substituto lamentável.

Uma meta-análise de 10 estudos de coorte encontrou um aumento geral de 25% em crianças com sobrepeso e um aumento de 0,10 unidade no escore Z do IMC por ng/ml de PFOA no sangue materno.

Em comparação com estudos de exposição pré-natal a PFAS, estudos de exposição pré-natal a ftalatos e bisfenóis não demonstraram ser associações consistentes com medições de adiposidade infantil. As ligações para os ftalatos parecem ser mais fortes nas meninas.

Dois outros estudos identificaram associações entre a exposição pré-natal a ftalatos e aumento da adiposidade que não diferiram por gênero. Poucos estudos examinaram os efeitos longitudinais da exposição pré-natal a outros produtos químicos no crescimento pós-natal.

> Exposição na gravidez e diabetes gestacional

Seis estudos de coorte e dois estudos de caso-controle levantaram preocupações convincentes sobre a exposição ao PFAS durante a gravidez, incluindo substituições de cadeia curta, que contribuem para o diabetes gestacional e intolerância à glicose em mulheres grávidas em vários países.

Quatro estudos identificaram tolerância à glicose prejudicada, mudanças nas concentrações de glicose ou diabetes gestacional associados à exposição a ftalatos durante a gravidez, mas um estudo de coorte canadense bem desenhado não identificou nenhuma associação com diabetes gestacional.

> Exposição em adultos e aumento de peso em adultos

Nos últimos 5 anos, surgiram evidências que sugerem que a exposição a ftalatos contribui para o ganho de peso em adultos, com a maioria dos estudos sendo conduzidos em mulheres. Um estudo examinou exposições durante a gravidez e identificou possíveis efeitos divergentes de diferentes ftalatos em relação ao ganho de peso pós-parto.

Dois estudos americanos identificaram uma associação entre o ganho de peso e as concentrações séricas de PFAS em ambos os sexos. O acompanhamento do estudo POUNDS LOST de uma dieta com restrição calórica forneceu informações mecanísticas: PFAS, em particular perfluorooctanossulfonato (PFOS) e ácido perfluorononanóico, foram associados a reduções na taxa metabólica de repouso.

 

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