Recomendaciones de consenso | 12 ENE 21

Diagnóstico y tratamiento de la deficiencia de hierro en niños

Recomendaciones sobre diagnóstico y manejo de la deficiencia de hierro en la población infantil
Autor/a: Veneranda Mattiello, Markus Schmugge, Heinz Hengartner, Nicolas von der Weid y otros. European Journal of Pediatrics 179 , pag 527 - 545 ( 2020 )
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencias bibliográficas
Texto principal
Antecedentes e introducción

La deficiencia de hierro (DH) es uno de los desafíos más comunes que enfrentan los pediatras. Si bien la mayoría de los casos son sencillos tanto en el diagnóstico como en el manejo, se han realizado avances significativos en el fenotipo, diagnóstico y tratamiento de la DH durante la última década.

Por lo tanto, se consideró necesaria una actualización concisa para la práctica general, así como recomendaciones aplicables clínicamente destinadas a aumentar la calidad de atención.

Por lo tanto, se formó un panel de cinco hematólogos pediátricos suizos delegados por el Grupo de Trabajo en Hematología de la organización de ensayos clínicos del Grupo de Oncología Pediátrica Suiza (GOPS) que se reunió durante los últimos 2 años para identificar, revisar e interpretar cualquier dato sobre el diagnóstico y el tratamiento de la DH en niños (de 0 a 18 años) con o sin anemia.

Se buscaron en la base de datos Library of Medicine/MEDLINE artículos o cartas publicados en su totalidad sin limitación estricta de la fecha de publicación, y los informes fueron recopilados por autores según relevancia.

Se incluyeron informes publicados en inglés, francés, alemán e italiano, mientras que los documentos en otros idiomas no fueron considerados, debido a la imposibilidad para integrar el contenido de forma adecuada.

Los informes fueron leídos por el panel de expertos y debatidos en reuniones presenciales, previo a la generación de resúmenes de contenido y evidencia. Se llegó a un consenso sobre cada uno de los principales temas descriptos en esta reseña.

Epidemiología

La DH es la deficiencia nutricional más extendida afectando a más de 2000 millones de personas en todo el mundo según la Organización Mundial de la Salud (OMS) [1]. Mientras que la prevalencia de la DH entre niños y adolescentes en Suiza no es conocida, la Encuesta del Examen Nacional de Salud y Nutrición de EE. UU. conocida como NHANES-IV observó que el 7% de los niños de 1 a 2 años y el 9% de las adolescentes tienen DH sin anemia (DHSA) [2].

En poblaciones con condiciones socioeconómicas y origen étnico comparables, la prevalencia se estima entre 2 y 6% de los niños en edad preescolar y entre el 8 y 20% de las mujeres adolescentes [3, 4].

Muchos autores han reportado la relación entre el nivel socioeconómico (pobreza), el nivel de educación (más bajo) y la DH [5]. En un exhaustivo estudio sobre la carga mundial de enfermedad en niños y adolescentes, la DH fue la principal causa de años vividos con discapacidad, afectando a más de 600 millones de personas en 2013 [6].

Síntomas y signos clínicos de la deficiencia de hierro con o sin anemia

Varios síntomas pueden estar asociados a la deficiencia de hierro (DH) con (DHA) o sin anemia (DHSA), como se muestra en la Tabla 1. Dichos síntomas se vuelven sugestivos para el diagnóstico de DH o DHA en el contexto de la historia del paciente y/o hallazgos de laboratorio adicionales. Las manifestaciones clínicas dependen de la edad, la presencia y la gravedad de la anemia, las comorbilidades, y la velocidad de inicio [5].

Por supuesto, existen muchos diagnósticos diferenciales para estos síntomas bastante inespecíficos, ya que pueden representar procesos multifactoriales, pueden estar vinculados a una mala nutrición global o estar asociados a otras condiciones subyacentes (es decir, malabsorción, enfermedad renal, condiciones reumáticas/ inflamatorias). La fatiga inexplicable, por ejemplo, es el síntoma más común de DH, con o sin anemia, pero puede ser asociada con una serie de condiciones clínicas confusoras [7].

La debilidad, la palidez, la irritabilidad y los mareos suelen  observarse en niños con DHA y/o DHSA. Síntomas graves como taquipnea, palpitaciones y vértigo suelen observarse solo en pacientes anémicos. Una DH de larga data también puede conducir a una alteración de las células epiteliales con sequedad de boca, queilitis, glositis atrófica o caída del cabello.

En casos raros,  pueden aparecer membranas esofágicas (síndrome de Plummer-Vinson) [8]. También se han observado síntomas neurológicos en niños con DH como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) o el síndrome de piernas inquietas, y su atribución a la DH en sí misma sigue siendo controvertida. Esta revisión se centra en algunos de los síntomas más sugerentes de DH en la infancia, sin discutir las características más comunes de la anemia.

Signos y síntomas psicomotores y del desarrollo

El hierro juega un papel crucial en el desarrollo cognitivo de los niños y adolescentes. Los modelos animales experimentales han demostrado que la DH antes del nacimiento o en los primeros meses de vida interfiere con varios procesos del neurodesarrollo como mielinización, dendritogénesis, sinaptogénesis, neurotransmisión, y neurometabolismo [9, 10].

En los niños, la DH puede conducir a déficits cognitivos, motores, de atención y memoria, deficiencias visuales y auditivas, disminución del rendimiento escolar, y/o trastornos del comportamiento, con algunos efectos persistentes a largo plazo [9-11].

La evidencia científica actual sugiere que la edad de aparición junto con la duración y gravedad de la DH, así como la presencia de anemia, podrían afectar los resultados cognitivos y neurofisiológicos en la infancia [12]. La edad, la presencia y gravedad de la anemia, y la duración del tratamiento se han destacado como posibles determinantes de la eficacia de la sustitución del hierro, pero los efectos sobre la corrección de estos síntomas, sin embargo, permanecen en debate.

Para lactantes y niños pequeños menores de 2 años, actualmente no hay evidencia científica clara de un efecto beneficioso de la suplementación con hierro sobre la cognición. Estos resultados están confirmados por revisiones sistemáticas de la literatura y meta-análisis recientes [13, 14]. Por otro lado, muchos autores informan una mejora en el rendimiento motor después de la sustitución del hierro, aunque esto sigue siendo controvertido [15-22].

Entre los niños en edad preescolar (2 a 5 años) con DH, se observan resultados modestos pero significativos después de la suplementación, pero solo en niños anémicos, particularmente en términos tanto del lenguaje como de la atención visual y selectiva. Estos resultados se resumen en un meta-análisis reciente [23].

Los niños anémicos mayores de 7 años con DH grave y que siguen el  tratamiento con hierro a largo plazo parecen tener mejores resultados [24]. Sin embargo, incluso en los niños mayores, no se notó eficacia en términos de mejora de la memoria o del desarrollo motor.

En adolescentes y mujeres jóvenes en edad fértil, la DH también puede conducir a una disminución de las habilidades psicomotoras y la concentración principalmente debido a la anemia, con impacto en el rendimiento escolar [25, 26]. En este grupo de edad, la sustitución del hierro es eficaz para mejorar la atención, la concentración y el aprendizaje verbal [23, 27].

Trastornos neurológicos

La suplementación con hierro ha demostrado algún beneficio en otras condiciones neurológicas en niños pequeños, como el síndrome de piernas inquietas o el espasmo del sollozo. La evidencia se limita a series de casos, pero la suplementación con hierro oral para tales pacientes con DHSA podría ser beneficiosa al tiempo que presenta un riesgo limitado de daño y puede ser discutida potencialmente en una base de caso individual.

Trastorno de déficit de atención/hiperactividad

El TDAH es el trastorno de conducta más común en niños. El diagnóstico de TDAH debe considerarse en niños de 4 años o mayores con poca atención, distracción, hiperactividad, impulsividad, alteración del rendimiento académico o problemas de conducta en el hogar o en la escuela [28]. Varios autores han sugerido una relación entre la DH y el TDAH [29-36], mientras que otros no encuentran ninguna alteración del equilibrio del hierro en esta población [37].

En primer lugar, se han observado niveles de ferritina sérica significativamente más bajos en niños con TDAH en comparación con controles sanos [38]. Además, la suplementación con hierro aparentemente conduce a una mejora de los síntomas del TDAH en niños con niveles bajos de ferritina sérica [29, 39]. Además, la DH se ha postulado que causa una desregulación de la neurotransmisión dopaminérgica central, que puede jugar un rol importante en la fisiopatología del TDAH [40]. Sin embargo, el papel exacto de la DH en el TDAH queda por confirmar.

Con respecto a la eficacia de la suplementación con hierro en los síntomas del TDAH, recientemente se informaron mejoras en la hiperactividad después de la sustitución combinada de zinc-hierro en una pequeña serie de niños con TDAH con deficiencias de zinc y hierro [41]. Estos resultados concuerdan con informes anteriores [29, 39].

Sin embargo, esos estudios se realizaron en cohortes pequeñas, presentan muchos factores de confusión, y necesitan ser confirmados en poblaciones más grandes. En conclusión, no se recomienda la suplementación universal con hierro en pacientes con TDAH pero no se excluye un efecto beneficioso potencial en niños con déficit de hierro y TDAH.

Síndrome de piernas inquietas

La DH se ha implicado en la patogenia del síndrome de piernas inquietas (SPI), un trastorno neurológico relativamente común (1,7% a 1,9% en niños en edad escolar y 2% a 3,6% en adolescentes), que impacta significativamente en la calidad de vida [42, 43].

El SPI es un trastorno del movimiento caracterizado por una necesidad a menudo desagradable o incómoda de mover las piernas que se produce durante los períodos de inactividad o sueño.

Los criterios clínicos y diagnósticos del SPI se actualizaron en 2013 [44]. Se ha sugerido un rol del sistema dopaminérgico central en la génesis del SPI por la eficacia de los agonistas dopaminérgicos en su tratamiento, incluso aunque la fisiopatología sigue siendo pobremente  entendida. Otro vínculo entre la alteración de la neurotransmisión dopaminérgica en el cuerpo estriado y el metabolismo del hierro es sugerido por modelos animales.

La disminución del hierro cerebral ha sido documentada en esta condición por análisis histológicos, radiológicos y de líquido cefalorraquídeo y parece conducir a hipoxia y pérdida de mielina y anomalías del sistema dopaminérgico [44, 45]. Además, estudios de asociación de todo el genoma identificaron varias variantes genéticas que predisponen al SPI.

Dos de ellas (MEIS1 y BTBD9) parecen influir en la expresión de los movimientos de las extremidades durante el sueño, así como en la homeostasis del hierro. Esta correlación es consistente con la sospecha de participación de la depleción del hierro en la patogenia del SPI [46, 47]. Teniendo en cuenta la evidencia científica actual, las guías de consenso para el tratamiento del SPI de 2018 recomiendan la suplementación con hierro en niños con SPI si el nivel de ferritina está por debajo de 50 mcg/L [48].

Espasmo del sollozo

Otra afección neurológica potencialmente asociada con la DH es el espasmo del sollozo (ES). El ES es un trastorno no epiléptico paroxístico benigno que ocurre en niños sanos de 6 a 48 meses de edad. Varios estudios sugieren una asociación entre ES y anemia [49]. La DH parece aumentar la frecuencia de los ataques de ES.

La sustitución del hierro podría dar lugar a una disminución de la frecuencia y la intensidad de las convulsiones en niños con ES, independientemente del estado del hierro sugiriendo un papel del desequilibrio del hierro en el desarrollo de este trastorno [50].

Un posible rol causal de la DH podría atribuirse a una mayor actividad de serotonina y/o mayor disponibilidad de neurotransmisores simpaticomiméticos debido a una reducción de enzimas de degradación [51, 52]. De hecho, aunque la fisiopatología del ES sigue sin estar clara, la disfunción del sistema nervioso autónomo parece desempeñar un papel en su desarrollo [52].

Pica

La pica es un trastorno alimentario caracterizado por el deseo y por la  ingesta de materiales no alimentarios (arcilla, tierra, papel, almidón, etc.) [53].

Se observa con mayor frecuencia en niños y mujeres adultas [54]. La pica se describe en muchos contextos clínicos y se diferencia de la pagofagia (ansia de hielo). Esto no se considera específico de la DH y tiende a ocurrir principalmente en el contexto de una DH severa. Sin embargo, la pagofagia se considera bastante específica de la DH y responde rápidamente al tratamiento con hierro [55].

La pica también puede contribuir a la DH al reducir la absorción de hierro intestinal, dependiendo de la sustancia ingerida. La fisiopatología exacta de la pica asociada con la DH aún no se ha dilucidado; sin embargo, se ha reportado una disminución de la actividad enzimática de la ciclooxigenasa [56].

Hierro y rendimiento físico

Varios autores han descripto una mayor prevalencia de DH entre personas físicamente activas en comparación con controles no atléticos [57]. La actividad física y, en particular, el ejercicio aeróbico regular puede conducir a la DH a través de diferentes mecanismos.

1. Primero, entre los atletas, hay un aumento de las pérdidas de hierro a través de la sudoración, el sistema gastrointestinal y el tracto urinario (principalmente relacionadas con hipoxia, aumento de la presión arterial, acidosis, etc.).

2. En segundo lugar, por lo general se puede observar hemólisis inducida por el ejercicio en corredores, aunque también se ha descripto en nadadores, remeros o ciclistas [58]. Clínicamente, a menudo es difícil diferenciar la hemólisis de la rabdomiólisis inducida por el ejercicio, que es más rara, y se deben realizar pruebas específicas para miólisis en contextos que lo justifiquen.

3. Tercero, la inflamación inducida por el ejercicio también se ha señalado recientemente como potencial causa de reducción de la absorción de hierro, probablemente relacionada con un aumento en la secreción de hepcidina inducida por la actividad física [59, 60].

Finalmente, también debe considerarse el aumento de las necesidades nutricionales relacionadas con el ejercicio en los deportistas [61, 62].

Paralelamente, se ha reportado una disminución del rendimiento físico en adolescentes con DHA o DHSA, especialmente en actividades de resistencia [63]. De hecho, el rendimiento deportivo se ve influido por la capacidad aeróbica y el hierro está involucrado en varias reacciones oxidativas que conducen a la producción de  trifosfato de adenosina (ATP).

En un estudio de remeros universitarios, los atletas con DHSA mostraron un rendimiento físico y una eficiencia energética inferiores en comparación con los atletas sin DH [58, 62]. Hay que destacar que para el conocimiento de los autores, no hay literatura sobre el efecto de la suplementación con hierro en el rendimiento atlético en niños no anémicos menores de 13 años.

Hay una mayor mejora en la resistencia durante el ejercicio aeróbico entre mujeres jóvenes corredores en comparación con las atletas no suplementadas [57, 64]. También se observó un descenso de la fatiga muscular en una cohorte de mujeres jóvenes sedentarias después de la suplementación [65]. Los efectos de la suplementación se observan principalmente en presencia de DH severa [66].

El efecto sobre el consumo de oxígeno (VO2 máxima o VO2máx) después de la suplementación se ha demostrado solo en sujetos anémicos. Este parámetro, que depende del suministro de oxígeno a los tejidos, mejora proporcionalmente al aumento de los niveles de hemoglobina [57].

Un meta-análisis reciente confirma una mejora en las actividades de resistencia en atletas no anémicos después de la suplementación con hierro en presencia de DH grave (definida por un nivel de ferritina <20 mcg/L).

En conclusión, actualmente no hay evidencia científica clara que apoye la suplementación con hierro en atletas en el rango de edad pediátrico con niveles normales de hemoglobina y ferritina.

Hierro y sistema inmunológico

La DH conduce in vitro a una inhibición de la maduración, proliferación, y activación de linfocitos con alteración de la inmunidad mediada por células, y el hierro es un cofactor conocido en la síntesis de mieloperoxidasa y óxido nítrico sintetasa, que están implicadas en la erradicación de patógenos infecciosos [11].

Las consecuencias clínicas de estas anomalías en el riesgo de infección en niños y el efecto de la suplementación con hierro actualmente son poco claros [67].

Algunos autores informan de un mayor riesgo de reactivación de infecciones latentes como malaria, brucelosis o tuberculosis [68]. Un estudio sistemático centrado en niños no demostró ningún efecto (ya sea reducción o aumento) en el número de eventos infecciosos después de tratamientos de reemplazo del hierro [69].

Estudios controlados aleatorios adicionales centrados en niños con DH son necesarios para aclarar la causalidad directa de la DH o el beneficio de la suplementación con hierro en la susceptibilidad de un niño a la infección.

"Banderas rojas" para la deficiencia de hierro con anemia

Los síntomas relacionados con la DHA suelen tener un inicio gradual y los niños son frecuentemente asintomáticos.

Sin embargo, si la anemia es severa, pueden aparecer signos de gravedad ("banderas rojas"), como disnea, palpitaciones, vértigo, taquicardia, síncope que conduce potencialmente a inestabilidad hemodinámica, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca o accidente cerebrovascular.

Si presenta alguno de estos síntomas, el paciente necesitará atención médica urgente y una evaluación detallada para excluir otras causas o comorbilidades, así como cuidados específicos con apoyo hemodinámico adecuado y potencialmente transfusión.

 

Los síntomas mencionados anteriormente no son específicos de la DHA y pueden observarse en otras formas de anemia. Por lo tanto, en la valoración clínica de los niños con anemia, los pediatras deben considerar la presencia de signos y síntomas asociados, que pueden sugerir un diagnóstico diferencial que podría requerir atención médica urgente.

Éstos incluyen:

Ictericia ± esplenomegalia que sugieren anemia hemolítica

Signos hemorrágicos (equimosis y/o petequias, hematuria, proctorragia, epistaxis) que sugieren afectación de la médula ósea, coagulopatía o condición autoinmune

Fiebre de origen desconocido, pérdida de peso reciente (especialmente  inexplicable/no deseada > 10%), sudores nocturnos, hepatoesplenomegalia y/o linfadenopatía que sugieren una condición oncológica

Anomalías de laboratorio adicionales (es decir, trombocitopenia, neutropenia, "bicitopenia")

Factores de riesgo para la deficiencia de hierro

Muchos estudios epidemiológicos han demostrado una mayor prevalencia de DH en niños en tres momentos: el período neonatal, la edad preescolar y la adolescencia (especialmente en mujeres) [23, 70]. En el período neonatal, el riesgo de DH aumenta con la prematuridad o el retraso del crecimiento intrauterino (RCIU). También se puede observar cuando se retrasa el inicio de la alimentación sólida que ocurre idealmente a los 6-9 meses de edad [71].

La etiología de la DH en niños y adolescentes varía según la edad y el sexo (Tabla 2) y se debe principalmente a tres mecanismos clave: ingesta inadecuada, malabsorción y pérdida de sangre [72, 73].

En niños y adolescentes, la DH se debe principalmente al aumento de las necesidades de hierro relacionadas con el crecimiento y el desarrollo (DH funcional o fisiológica). Los niños y adolescentes sanos también pueden estar en riesgo de DH por restricciones dietéticas (vegetarianos, veganos) o actividades de resistencia de elite (como se discutió anteriormente) [74].

Aunque menos frecuente en la población pediátrica en comparación con los adultos, se debe mencionar la DH relacionada con enfermedades inflamatorias crónicas (observada en trastornos oncológicos, enfermedad inflamatoria intestinal [EII], insuficiencia renal crónica y otras condiciones). Otra condición muy rara generalmente observada en <1: 1.000.000 de individuos en la población general es la DH genética/heredada.

Esta última condición suele estar asociada con una anemia hipocrómica microcítica moderada, que ocurre después del período posnatal: ADHRH (anemia por deficiencia de hierro refractaria al hierro). La ADHRH es una enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen de la serina proteasa 6 transmembrana (TMPRSS6) que codifica la matriptasa-2 (MT-2) [75]. Esta proteasa es responsable de la regulación negativa de la hepcidina, el principal regulador de la homeostasis férrica.

La hepcidina es un polipéptido secretado a nivel hepático, que induce endocitosis y degradación de la ferroportina (un transportador de hierro transmembrana ubicado en la membrana basal de los enterocitos, macrófagos y hepatocitos), disminuyendo así la transferencia plasmática de hierro y su concentración [70, 76]. En la ADHRH, los pacientes no pueden responder a la DH suprimiendo la expresión de hepcidina y son refractarios a la suplementación oral con hierro mostrando una respuesta parcial al tratamiento intravenoso [75].

Actualmente están en curso estudios con el objetivo de identificar nuevas alteraciones moleculares en enzimas relacionadas con el metabolismo del hierro que potencialmente podrían conducir a anemia por deficiencia de hierro. [77]

Diagnóstico de deficiencia de hierro con o sin anemia

> Pruebas de deficiencia de hierro

El diagnóstico de DHA/DHSA requiere pruebas de laboratorio [74, 78]. Se recomienda realizar pruebas de DH en presencia de síntomas sugestivos de anemia o deficiencia de hierro (como se resume en la Tabla 1). La Academia Americana de Pediatría (AAP) sugiere una detección de rutina para DHA para todos los niños a los 12 meses de edad utilizando la concentración de hemoglobina (Hb) [79].

La Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica y otras sociedades europeas y americanas no recomiendan el screening de laboratorio universal de la DHA en niños pequeños, citando la falta de evidencia de los beneficios o daños de dicho enfoque [3, 80, 81]. Sin embargo, todos los expertos coinciden en recomendar un cribado en niños y adolescentes con signos y síntomas, como se indica en la Tabla 1.

El análisis de sangre inicial puede ser capilar y debe incluir Hb, recuento de glóbulos rojos (RGR), hematocrito, recuento de glóbulos blancos (RGB), plaquetas, así como índices hematimétricos (volumen corpuscular medio [VCM], hemoglobina corpuscular media [HCM], concentración de hemoglobina corpuscular media [CHCM]), RDW, recuento de reticulocitos y ferritina (Tabla 3).

Hb: Los niveles de Hb mostrarán la presencia de anemia. La anemia se define por un valor reducido de Hb del percentilo 5 por debajo del valor de hemoglobina normal especificado para esa edad [2].

Índices hematimétricos: La DH se define por una disminución de VCM, CHCM, y HCM, con estándares bien validados y poca variación por edad. Con frecuencia, primero se observa una disminución de la CHCM en la DH. Sin embargo, estos son marcadores tardíos e inespecíficos de DH mientras que también se observa una disminución del VCM en niños con talasemia o anemia inflamatoria [2, 82].

RDW (ancho de distribución de glóbulos rojos): Proporciona el análisis estadístico de la desviación estándar del VCM. En la DH y la DHA, el RDW está aumentado.

Ferritina: La ferritina sérica (FS) es el marcador más específico para el diagnóstico de DH, ya que su concentración es proporcional a las reservas corporales totales de hierro [11, 76]. También es el marcador más temprano de DH. Es una prueba económica y se puede realizar con una cantidad muy pequeña de sangre de una muestra capilar.

Aunque muchos estudios y la mayoría de los laboratorios definen una disminución de la FS en niveles por debajo de 12-40 μg/l en la población general [83], los intervalos utilizados en los ensayos clínicos no han sido estandarizados [11, 84]. Además, los niveles de FS varían con la edad. La OMS define la DH como FS <12 mcg/l en niños menores de 5 años y <15 mcg/l en individuos mayores de 5 años [85]. Para los niños de 1 a 3 años, la AAP recomienda un valor umbral de FS <10-12 mcg/l para la definición de DH [79].

La interpretación de los niveles de FS en lactantes <12 meses es difícil ya que existen valores normales distintos para los primeros 6 meses y son más altos en comparación con los niños mayores, pero los umbrales para la DH no están bien establecidos en este grupo de edad. Algunos autores sugirieron recientemente que la precisión diagnóstica de la FS podría mejorarse en niños pequeños aumentando el punto de corte a 18-24 mcg/L [86-89].

Estudios previos hallaron diferencias significativas según el ensayo de medición de la FS, haciendo la comparación de los resultados de FS de diferentes laboratorios muy complejos [90, 91]. Finalmente, la interpretación de los niveles de FS puede ser difícil en casos de condiciones inflamatorias agudas o crónicas ya que la FS es un reactante de fase aguda y puede aumentar por semanas durante y después de la infección y la inflamación [74]. Además, la concentración de FS aumenta después del ejercicio y puede permanecer alta durante varios días después del máximo esfuerzo [61].

En situaciones en las que se sospecha clínicamente de antemano un estado inflamatorio o una infección, considerar la proteína C reactiva (PCR)/velocidad de sedimentación globular (VSG), para excluir posibles modificadores de confusión en las mediciones del nivel de FS.

> Pruebas complementarias (de segunda línea)

Rara vez se necesitan pruebas de diagnóstico adicionales para evaluar mejor la presencia y gravedad de la DH en la práctica pediátrica general, pero se describen algunas de las solicitadas con frecuencia:

 Concentración de hierro sérico, capacidad total de fijación del hierro, saturación de transferrina: en casos de DH, el hierro sérico se reduce, y aumenta la capacidad total de fijación del hierro, resultando en una reducción sustancial de la saturación de transferrina (es decir, la relación entre el hierro sérico y la capacidad total de unión al hierro).

En general se utiliza el umbral de 16% de saturación de transferrina para detectar la DH, pero hay variaciones específicas por edad [5, 92]. Estos marcadores son, como la FS, reactantes de fase aguda, y podrían ser malos indicadores de DH en el contexto de  enfermedades inflamatorias o infecciones. También son variables durante el transcurso del día (ej., hierro sérico).

Receptor de transferrina soluble en suero (sTfR): sTfR deriva de la proteólisis del receptor de transferrina de membrana. En caso de DH, la síntesis de receptores de transferrina aumenta, conduciendo a un aumento correspondiente de sTfR. Una ventaja sustancial de la medición de sTfR en comparación con otras pruebas es que parece estar menos influenciada por la inflamación en curso [5]. Sin embargo, esta prueba no está disponible en todos los laboratorios clínicos; es bastante cara y la no estandarización de la medida constituye una desventaja importante. A pesar de estas restricciones, se han publicado los valores normales para niños y adolescentes sanos [92, 93].

Protoporfirina zinc (PPZn): En casos de depleción de hierro, aumenta el transporte de zinc a través de la barrera intestinal. Por lo tanto, una mayor concentración de PPZn en los eritrocitos se asocia con anemia ferropénica [5]. Su aumento (> 70 μmol/mol de hemo en niños < 5 años y > 80 μmol/mol de hemo en > 5 años) por lo tanto indica DH-eritropoyesis [70]. La PPZn también aumenta en el envenenamiento por plomo o la anemia sideroblástica. Desafortunadamente, esta prueba no está disponible en todos los laboratorios clínicos y es más bien costosa.

?Contenido de hemoglobina de reticulocitos (CHr o RET-He). El CHr es un marcador temprano de actividad eritropoyética porque los reticulocitos son las primeras células liberadas a la circulación [94]. El CHr se considera un marcador en tiempo real de la DH  funcional, ya que los reticulocitos solo permanecen en la sangre durante 1 a 2 días. Esta es una prueba muy sensible y rentable, disponible en la mayoría de los analizadores de hematología de nueva generación [93, 95]. En pediatría, un límite de CHr de 27,5 pg tiene alta especificidad y sensibilidad para el diagnóstico de DH en lactantes y niños pequeños (<28 pg en niños mayores y adultos) [70, 92]

En casos de DH/DHA refractarios después de un ensayo de sustitución oral bien establecido (véanse las secciones siguientes sobre tratamiento de la DH), podría estar indicado para investigar más a fondo lo siguiente:

Proteína C reactiva (PCR)/velocidad de sedimentación globular (VSG), con el fin de excluir infección o enfermedad inflamatoria concomitante, si no se ha realizado previamente

Uristix y hemocultivo para excluir sangrado urinario o gastrointestinal respectivamente

Puntaje de sangrado clínico y consulta ginecológica en caso de menstruación abundante (menometrorragia) en mujeres adolescentes

Si todavía persiste la DH/DHA a pesar de una sustitución oral bien tolerada en un paciente/familia cumplidores, se recomienda la consulta con un hematólogo pediatra. El objetivo será descartar hemoglobinopatías u otros trastornos eritroides/eritropoyéticos primarios, síndrome mielodisplásico, y deficiencia de B12 o folato. La absorción anormal de hierro causada por enfermedades gastrointestinales ha sido cada vez más reconocida como una causa importante de DH inexplicable.

La reciente disponibilidad de métodos de detección convenientes y no invasivos para identificar enfermedad celíaca, gastritis atrófica autoinmune, e infección por Helicobacter pylori ha facilitado enormemente el reconocimiento de pacientes con estas entidades [96].

La absorción de hierro a menudo está limitada en el síndrome de intestino corto después de la  resección quirúrgica y puede ser un primer síntoma de EII. Además, en niñas con DHA, una menorragia subyacente (ej., combinada con una coagulopatía como la enfermedad de von Willebrand) también puede estar presente [97].

Tratamiento de la DH (DHSA y DHA)

> Recomendaciones nutricionales

En un niño asintomático con DH sola, se recomienda mejorar la ingesta dietética de hierro, educando a la familia y proporcionando recomendaciones nutricionales.

La mejor fuente de hierro en los alimentos es el "hierro hemo" que se encuentra en altas concentraciones en fuentes animales con una biodisponibilidad de aproximadamente el 20% (Tabla 4).

El hierro no hemo está disponible en la mayoría de las fuentes de alimentos, aunque con una biodisponibilidad más baja de alrededor del 5%. Sin embargo, hay buenas alternativas al hierro hemo con un contenido relativamente alto de hierro, por ejemplo, legumbres como lentejas, garbanzos o porotos blancos o de soja, salvado de trigo o nueces.

Se puede mejorar la absorción de hierro agregando diferentes formas de ácido a los alimentos, por ejemplo, ácido ascórbico en jugo de naranja, limón o pomelo, o fuentes de ácido no ascórbico como manzanas, uvas o grosellas, limones, peras o frambuesas.

Taninos en café, té o vino, oxalato en espinacas, ruibarbo o cacao, y fosfato en bebidas gaseosas se han descripto como inhibidores de la absorción de hierro no hemo. Como importante, las proteínas de la leche o la clara de huevo también inhiben la absorción de hierro. Además, las macroglobulinas en la leche de vaca pueden causar microhemorragia intestinal en recién nacidos y niños pequeños y se unen y absorben moléculas de hierro en el intestino [98, 99].

> Tratamiento con hierro oral

La sustitución del hierro por vía oral es eficaz en la gran mayoría de los niños con DHA y siempre debe iniciarse cuando se establece un diagnóstico de laboratorio claro. Pueden ocurrir efectos secundarios pero nunca son peligrosos. Se recomienda la educación e información detallada de la familia con respecto a los posibles efectos secundarios (constipación, irritación gastrointestinal superior, mancha de los dientes) al comienzo del tratamiento, ya que ayuda a mejorar la adherencia.

Antes de iniciar la terapia con hierro oral, tiene prioridad la corrección de cualquier problema nutricional. En niños pequeños, se recomienda reducir la ingesta de leche de vaca. En niños que son amamantados y/o reciben fórmula, se aconseja la introducción de sólidos a los 6 meses de edad (el contenido de hierro y vitaminas de la leche materna > 4 meses es para entonces decreciente).

En adolescentes, se recomienda reducir la ingesta de té, refrescos/gaseosas o suplementos de fitatos, oxalatos, etc. Los pediatras deben estar atentos ante dietas vegetarianas/veganas y proporcionar educación nutricional cuando sea apropiado. También se sugiere aumentar diariamente la ingesta de líquidos. Es importante señalar que el Fe2+ y Fe3+ son ambos compuestos de hierro activos; sin embargo, necesitan dosificarse de forma diferente [100-102]:

Suplemento oral de Fe2+: Administrar 2-3 mg/kg de hierro Fe2+ elemental, en una o dos tomas/día, media hora antes o media hora después de la comida. Se puede usar jugo o agua para mejorar el sabor.

Suplementación oral de Fe3+: Administrar 3-5 mg/kg de hierro Fe3+ elemental, en una o dos tomas/día con las comidas (lo mejor es beber jugo o agua con él; la polimaltosa es un complejo de azúcar y necesita ser disuelto en el fluido gástrico para hacer que el hierro esté disponible en los intestinos).

Para los niños, hay disponible hierro líquido y en cápsulas/comprimidos. En niños mayores, considerar también las cápsulas/comprimidos de Fe2+que se reabsorben en el intestino.

La duración recomendada de la sustitución de hierro por vía oral es de 2-3 meses. La vigilancia de la respuesta al tratamiento solo es necesaria en casos de anemia grave o pérdidas continuas de hierro (es decir, menorragia) o en caso de sospecha de adherencia deficiente/insuficiente.

En pacientes con DHA, la duración del tratamiento debe adaptarse para lograr la normalización de los niveles de Hb, VCM y recuento de reticulocitos, pero también para reponer las reservas de hierro (es decir, niveles de FS normalizados después de la corrección de cualquier anemia).

> Acciones en caso de efectos secundarios o incumplimiento

En la experiencia de los autores, cambiar de una preparación de Fe2+ a Fe3+ ocasionalmente puede ser útil. Los pediatras deben conocer las diferentes recomendaciones de dosis (ver arriba). Si usan preparaciones de Fe3+, se puede considerar cambiar de gotas a suspensión o viceversa, ya que los patrones de tolerancia/adherencia pueden variar en los pacientes.

Datos recientes de entornos de adultos sugieren que cambiar a un esquema de días alternos (tomar el suplemento de hierro cada dos días) podría reducir los efectos secundarios gastrointestinales mientras todavía se proporciona una sustitución del hierro equivalentemente eficaz [103-105].

De hecho, en un ensayo reciente en mujeres adultas anémicas con DH, la dosificación en días alternos de los suplementos de hierro oral  demostró ser más eficaz, ya que aumentó la absorción fraccional de hierro evitando el pico fisiológico conservado de hepcidina, sin diferencias significativas en la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales [105].

Mientras no haya evidencia sobre el esquema de dosificación de días alternos de hierro oral en pediatría, dicha estrategia podría explorarse clínicamente en una base individual.

El cambio a hierro intravenoso debe limitarse a casos con anemia severa (Hb < 70 g/l) para evitar transfusiones, en casos de enfermedad secundaria subyacente que justifica la indicación de hierro intravenoso (EII, sangrado GI/GU crónico, celiaquía, etc.) y/o en situaciones de no adherencia y DHA refractaria sintomática con impacto clínico. Las indicaciones detalladas para la sustitución del hierro por vía intravenosa en niños se analizan a continuación.

> Tratamiento con hierro intravenoso

La infusión intravenosa (IV) de hierro es la única alternativa a la administración oral, ya que las inyecciones de hierro intramuscular se han abandonado debido a su asociación con dolor, coloración anormal de la piel y riesgo potencial de desarrollo de sarcoma en los lugares de inyección (observado en modelos animales).

Los principales beneficios de la terapia con hierro intravenoso son:

(a) evitar los desafíos de adherencia relacionados con el sabor y los efectos secundarios gastrointestinales y (b) eludir la barrera de la mucosa intestinal. Además, la respuesta de la hemoglobina es mejor después de la infusión de hierro IV en comparación con el hierro oral, como se documenta en varios estudios [106].

Durante las dos últimas décadas, ha habido una significativa evolución en la calidad de los productos de hierro parenteral. Las preparaciones de hierro IV de primera generación se presentan con perfiles de seguridad desfavorables. Asociadas con reacciones agudas graves, se consideraron inadecuadas para su uso en pediatría.

 

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