Síndrome de aldosteronismo primario

Introducción

Cuando se describió por primera vez el aldosteronismo primario hace más de sesenta años, se consideró que era una forma de hipertensión suprarrenal de nicho causada por un proceso neoplásico. En las décadas siguientes, el refinamiento de los diagnósticos de detección y las pruebas de confirmación dinámicas revelaron que el aldosteronismo primario no es raro en absoluto. Más bien, podría detectarse en el 5-10% de los adultos hipertensos.

Este período de tiempo se caracterizó por estudios de investigación clínica que produjeron estimaciones de prevalencia iterativas y complementarias para el aldosteronismo primario.
Sin embargo, en paralelo, los algoritmos de diagnóstico clínico que se desarrollaron fueron complejos y abrumadores para la mayoría de los médicos generales y de atención primaria.

Como resultado, y a medida que creció nuestra comprensión de la prevalencia del aldosteronismo primario, la conciencia entre los médicos de primera línea de que el aldosteronismo primario es un trastorno común que justifica la atención diagnóstica se quedó atrás.

Lamentablemente, la búsqueda del aldosteronismo primario como diagnóstico es tan baja entre los proveedores de servicios médicos generales que, según las estimaciones, menos del 1% de los casos reales se diagnostican alguna vez. La relevancia para la salud pública de esta disparidad se subraya por el hecho de que el aldosteronismo primario no solo es una causa remediable de hipertensión arterial, sino también de enfermedades cardiovasculares y metabólicas y de muerte, independientemente de la presión arterial.

Contexto

Se necesitan nuevos enfoques para abordar la evolución del síndrome de aldosteronismo primario y aumentar su reconocimiento. En este documento, revisamos la evidencia que indica que el aldosteronismo primario es un síndrome prevalente que en su mayoría no se reconoce y presenta un enfoque pragmático y basado en la fisiopatología para mejorar el diagnóstico y el tratamiento.

Métodos

Se recopilaron pruebas de las guías publicadas y los estudios identificados en PubMed mediante la búsqueda de aldosteronismo primario, aldosterona, renina e hipertensión. Esta evidencia se complementó con el conocimiento personal de los autores, la experiencia de investigación y los encuentros clínicos en el aldosteronismo primario.

Definición de aldosteronismo primario

Hay varias formas posibles de definir el aldosteronismo primario, teniendo en cuenta los principios fisiopatológicos, los métodos de diagnóstico y las respuestas al tratamiento. Para maximizar la detección del aldosteronismo primario, favorecemos pensar en el síndrome utilizando principios fisiopatológicos y evitando depender de umbrales diagnósticos estrictos y / o respuestas al tratamiento. En este sentido, tres características fisiopatológicas cardinales del aldosteronismo primario, descritas inicialmente por Conn et al., Siguen siendo válidas en la actualidad.

La primera manifestación obligada de la fisiopatología del aldosteronismo primario es la supresión de la secreción basal de renina.

Como Conn et al. describieron en 1964: "dado que el aldosteronismo primario se asocia con un aumento del volumen intravascular ... el sistema renina-angiotensina debe suprimirse".

La segunda característica fundamental es la incapacidad para estimular la secreción de renina con normalidad.

Esta característica se relaciona con la primera, en el sentido de que la supresión de la renina basal amortigua un aumento apropiado de la renina. Es decir, frente a los estimulantes fisiológicos que normalmente aumentan la renina (como la postura erguida, la contracción de volumen, la depleción de sodio o la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina), la renina permanece relativamente baja.

Como describieron inicialmente Conn et al. en 1964: "... en el aldosteronismo primario, la actividad de la renina plasmática no es detectable, incluso en condiciones que elevan esta actividad a niveles elevados en personas normales".

Hemos aprendido con el tiempo que este es un concepto relativo, ya que someter a los pacientes con aldosteronismo primario a una restricción extrema de sodio en la dieta, contracción del volumen con diuréticos, dosis adecuadas de antagonistas de los receptores de mineralocorticoides y dosis altas de inhibidores de la enzima convertidora pueden inducir un aumento de la renina especialmente en casos más leves de aldosteronismo primario; sin embargo, este aumento permanece atenuado en comparación con la respuesta fisiológica normal.

La tercera característica fundamental es la producción de aldosterona inapropiada y no suprimible, a pesar de la expansión del volumen extracelular y del sodio, en la que se suprimen la renina y la angiotensina II, a menudo ante hipopotasemia, que normalmente inhibe la biosíntesis de aldosterona.

Una nota importante aquí es que la hipertensión y la hipopotasemia no son características fundamentales del aldosteronismo primario, más bien son características dependientes que se manifiestan cuando la expansión del volumen intraarterial excede la capacidad vascular para mantener la presión arterial normal, y / o cuando la liberación de sodio por nefrona distal, conduce al intercambio acelerado de sodio-potasio y kaliuresis, excede el umbral de ingesta de potasio.

Se han propuesto numerosos criterios de diagnóstico en las últimas décadas. Proporcionar evidencia que sugiera un enfoque simplificado y optimizado, basado en estas tres características fisiopatológicas principales, que se puede emplear para maximizar la oportunidad de diagnosticar y tratar el aldosteronismo primario.

Interpretación de la evidencia

La producción de aldosterona independiente de la renina es un fenotipo prevalente que se diagnostica como aldosteronismo primario cuando es de magnitud grave, pero en gran parte no se reconoce cuando es más leve.

La producción de aldosterona independiente de la renina se puede detectar en individuos normotensos e hipertensos, y la magnitud de este fenotipo bioquímico es análoga a la magnitud de la elevación de la presión arterial, el riesgo de hipertensión incidente y enfermedad cardiovascular, y la probabilidad y magnitud de la reducción de la presión arterial con el receptor de mineralocorticoides. terapia antagonista.

La expansión de las indicaciones para detectar el aldosteronismo primario, combinada con el uso de un enfoque basado en la fisiopatología que enfatiza la producción inapropiada de aldosterona en el contexto de la supresión de renina, aumentará sustancialmente los rendimientos diagnósticos y terapéuticos del aldosteronismo primario.

La evidencia de la fisiología de la renina demuestra una alta prevalencia de aldosteronismo primario

Los dos primeros signos cardinales de aldosteronismo primario han servido como biomarcadores de aldosteronismo primario no reconocido durante décadas. Se ha establecido desde hace mucho tiempo que una proporción sustancial de pacientes con hipertensión tienen un fenotipo de renina baja o suprimida que se hipotetizó para reflejar un estado de volumen expandido y / o exceso de mineralocorticoides.

Aunque un nivel bajo de renina al azar puede indicar expansión de volumen debido al exceso de mineralocorticoides, también podría ser una ramificación fisiológica de la ingesta alta de sodio en la dieta. Un método más matizado para evaluar si la supresión de renina puede atribuirse a la actividad mineralocorticoide es mediante la investigación de la estimulación de la renina.

Fisiológicamente, la restricción de sodio en la dieta induce una estimulación casi máxima de la secreción de renina; sin embargo, existe un continuo en la capacidad de estimular la secreción de renina en la población general.

Los individuos normotensos e hipertensos con la mayor incapacidad para estimular la renina tienen la presión arterial, las tasas de excreción urinaria de potasio y las proporciones de aldosterona a renina (ARR) más altas, y la producción de aldosterona más no suprimible, incluso dentro del rango de "normal".

En otras palabras, una mayor supresión de renina y una peor estimulación de la renina son biomarcadores de aldosteronismo primario no reconocido.

En última instancia, aunque la aldosterona es a menudo el foco principal al evaluar el aldosteronismo primario, los signos cardinales que se centran en la fisiopatología de la renina pueden ser biomarcadores más sensibles de producción inapropiada de aldosterona y capacidad de respuesta al antagonismo del receptor de mineralocorticoides.

Como se demostró recientemente en los ensayos clínicos PATHWAY-2, incluso después de que supuestamente se excluyó el aldosteronismo primario manifiesto entre los participantes (presuntamente porque los niveles de aldosterona no eran lo suficientemente "altos" para provocar preocupación), la disminución más sólida de la presión arterial con espironolactona se observó en individuos con renina suprimida y niveles más altos de aldosterona dentro del rango "normal".

Estos hallazgos subrayan que al evaluar el aldosteronismo primario, la atención debe centrarse en si la aldosterona es apropiada o inapropiada en relación con la renina, o dicho de otra manera, que casi cualquier nivel de aldosterona en el contexto de la supresión de renina podría representar un fenotipo del síndrome de aldosteronismo primario. que puede responder a los antagonistas del receptor de mineralocorticoides.

Prevalencia del aldosteronismo primario en la normotensión

Aunque las indicaciones clínicas para el cribado de aldosteronismo primario generalmente se centran en personas con hipertensión, la evidencia acumulada indica que se puede detectar un fenotipo de aldosteronismo primario incluso entre aquellos con presión arterial normal (a veces denominado aldosteronismo primario subclínico o no clásico).

Conn y sus colegas propusieron en 1965 la posibilidad de que el aldosteronismo primario se origine en la normotensión: “Hasta la fecha, todos los pacientes estudiados han sido hipertensos ... Es probable que en el futuro se pruebe que esta combinación diagnóstica está presente antes de que ocurra la hipertensión persistente. Sería prudente investigar a los pacientes en las primeras fases de hipertensión fluctuante con la idea del aldosteronismo primario en mente".

Prevalencia del aldosteronismo primario en la hipertensión

Los estudios basados ​​en la población han utilizado el ratio aldosterona / renina (ARR) para aproximar la prevalencia potencial del aldosteronismo primario. Por ejemplo, en la cohorte de Framingham Offspring, el 12,0% de los participantes hipertensos no tratados tuvieron una ARR de detección positiva y, de manera similar, en una cohorte alemana de participantes hipertensos hasta el 7,0% tuvo una ARR de detección positiva.

En el estudio multiétnico de aterosclerosis, los participantes con hipertensión no tratados tenían una concentración plasmática media de aldosterona de 14 ng / dl, una actividad de renina plasmática media de 0,7 ng / ml / hy un ARR medio de ~ 2049. Sin embargo, los participantes hipertensos con renina suprimida tenían una ARR media de ~ 30, y dentro de este subgrupo, los niveles más altos de aldosterona se asociaron con un mayor riesgo de calcificación de la arteria coronaria incidente y mortalidad por todas las causas.
 
Numerosos estudios de todo el mundo han evaluado la prevalencia del aldosteronismo primario utilizando un enfoque de 2 pasos en el que primero se emplea un ARR de detección para identificar a los que se consideran en mayor riesgo, seguido de pruebas de confirmación dinámicas solo en este subgrupo seleccionado.

Aunque no podemos revisar todos estos estudios en este documento, ni analizar los detalles de cada estudio individualmente, colectivamente, se ha informado que la prevalencia del aldosteronismo primario manifiesto utilizando este enfoque de 2 pasos varía del 2 al 19%, con estimaciones de prevalencia más bajas en casos leves (o etapa I) de hipertensión, y las estimaciones de prevalencia más altas en aquellos con hipertensión más severa o resistente con otras comorbilidades.