Prueba de hepatitis C entre lactantes perinatalmente expuestos

El virus de la hepatitis C (VHC) es la infección más común transmitida por sangre en los Estados Unidos, afectando a un estimado de 2.4 millones de personas en la actualidad.¹ Los reportes de nuevas infecciones por el VHC están en aumento, especialmente entre adultos jóvenes de zonas rurales, particularmente jóvenes blancos con antecedentes de uso de drogas inyectables.^2,3

Como han surgido nuevas infecciones por el VHC entre los adultos jóvenes en los Estados Unidos, las tasas de infecciones por VHC también han aumentado entre las mujeres embarazadas.

De 2009 a 2014, las infecciones por el VHC en mujeres con nacidos vivos casi se duplicó en los Estados Unidos, llegando a 3,4 por 1000 nacimientos.⁴ La tasa de transmisión vertical del VHC se estima en ∼3% a 6% pero puede ser tan alta como del 11% si la madre se co-infecta con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).^5,6

Dado que  la transmisión vertical es la vía más común de infección para los niños,^7,8 el rápido aumento de las infecciones por VHC entre mujeres embarazadas en Estados Unidos es una preocupación emergente de salud pública para la población infantil. Las estimaciones actuales sugieren que la exposición perinatal al VHC afecta aproximadamente a 40.000 niños nacidos anualmente en los Estados Unidos, lo que resulta en ∼2700 a 4000 nuevas infecciones por el VHC.^7,9

A pesar del rápido aumento de las infecciones por VHC entre mujeres embarazadas y de los datos que demuestran la rentabilidad del cribado universal del VHC durante el embarazo,¹⁰ existen datos limitados sobre la evaluación de las pruebas en lactantes expuestos al VHC. Las guías nacionales recomiendan que los lactantes expuestos al VHC sean testeados con un anticuerpo contra el VHC a los 18 meses de edad o con una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de ARN del VHC a partir del mes a los 2 meses de vida.

Los pocos estudios publicados sobre este tema sugieren que los lactantes expuestos al VHC no son testeados comúnmente para el VHC, con tasas de prueba que varían del 16% al 68%.^11–15  Sin embargo, estos datos están limitados por los pequeños números generados a partir de estudios de una sola ciudad¹¹ o de un solo centro de atención terciaria.^14,15 Otros estudios están limitados por el período de estudio relativamente corto,^11,15 o por el seguimiento de una población materna específica, como los bebés de mujeres con trastorno por consumo de opioides.¹³

Para abordar las brechas en la literatura existente, los objetivos de este estudio fueron (1) determinar qué proporción de lactantes expuestos al VHC fueron testeados en una gran cohorte poblacional, (2) evaluar si la prueba fue adecuada de acuerdo con las guías nacionales, y (3) determinar si se asociaron factores a nivel hospitalario y del paciente con la realización de las pruebas.

Este estudio de cohorte retrospectivo incluyó díadas madre-hijo para lactantes nacidos en Tennessee desde el 1 de enero de 2005 hasta el 31 de diciembre de 2014 y que fueron inscriptos en TennCare (el programa Medicaid de Tennessee). Los niños fueron seguidos hasta los 2 años de edad, hasta el 31 de diciembre de 2016.

Los datos fueron obtenidos del TennCare y de los registros de las actas de nacimiento.^16,17 Este estudio fue aprobado por las Juntas de Revisión Institucional del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt y del Departamento de Salud de Tennessee.

> Cohorte

Las díadas madre-hijo fueron incluidas si la madre tenía entre 15 y 44 años de edad al momento del parto y estaba inscripta en TennCare al menos 30 días antes del mismo, y si el lactante fue inscripto en TennCare dentro de los 30 días del nacimiento y mantuvo dicha inscripción hasta los 2 años de edad con no más de 30 días de discontinuación durante este tiempo. Los lactantes que fallecieron durante el período de seguimiento de 2 años fueron excluidos.

Se obtuvo el estado materno del VHC de los certificados de nacimiento y de los siguientes códigos

de hospitalización materna por parto de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, Modificación Clínica: 070.41, 070.44, 070.51, 070.54, 070.70 y 070.71.

> Medidas de resultado

El resultado primario de interés fue la evaluación del VHC en lactantes perinatalmente expuestos durante los primeros 24 meses. La evaluación del VHC se determinó usando los códigos de Terminología Procesal Actual para las pruebas de anticuerpos contra el VHC (86803 y 86804), ARN del VHC (87520, 87521, y 87522), y genotipo del VHC (87902).

El resultado secundario fue un testeo adecuado del VHC según las guías nacionales de evaluación actuales, definido como  una prueba de anticuerpos contra VHC realizada en o después de los 18 meses de edad o pruebas de ARN del VHC realizadas en o después de los 2 meses de edad.^18–20

> Covariables

Las covariables asociadas con las pruebas de VHC fueron elegidas a priori en base a la literatura y la relevancia clínica. Se presumió que las madres con menor edad y menos educación serían menos tendientes a tener bebés sometidos a pruebas. También se consideró que los lactantes con

defectos de nacimiento o admitidos en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) serían más tendientes a tener consultas de seguimiento adicionales y por lo tanto tendrían mayores tasas de evaluación del VHC. De forma similar, se presumió que las tasas más altas de uso del sistema de salud tanto de la madre como del niño se traducirían en una mayor probabilidad de evaluación del VHC.

Las covariables maternas incluyeron: edad materna, raza, origen étnico, nivel educativo, gravidez y paridad materna, consumo de tabaco, admisión materna en UCI  y co-infecciones maternas con hepatitis B o VIH.

Las covariables infantiles incluyeron: edad gestacional al nacer, peso al nacer, clasificación como pequeño para la edad gestacional (peso al nacer < percentilo 10), sexo, lactancia materna al momento del alta, admisión en la UCIN, convulsiones del lactante, lesiones de nacimiento, y trastornos congénitos (labio leporino, hendidura palatina, trisomía 21 confirmada, hernia congénita, gastrosquisis, enfermedad cardíaca, hipospadias, reducción de extremidades, onfalocele y espina bífida).

Los factores a nivel de hospital y proveedor incluyeron: hospital, condado de residencia, y uso del sistema de salud, definido como la cantidad de consultas prenatales maternas y la cantidad de controles de niño sano. El condado de residencia materno se clasificó de acuerdo con el Código de Continuidad Rural-Urbana 2013 (CCRU)²¹ como urbano (CCRU 1, 2 o 3), rural adyacente (CCRU 4, 6 u 8), o rural remoto (CCRU 5, 7 o 9).

> Análisis de los datos

Se utilizaron estadísticas descriptivas para comparar a los lactantes expuestos al VHC con los lactantes no expuestos y las poblaciones testeadas para VHC con las poblaciones no testeadas. Éstas se presentaron como frecuencia (porcentaje) para las variables categóricas y mediana (rango intercuartílico) para las variables continuas. Las pruebas de x² y las pruebas de rango de Wilcoxon se utilizaron para comparar las variables categóricas y continuas, respectivamente.

El modelo primario fue un modelo de regresión logística multivariable, multinivel, construido para evaluar si los siguientes factores estaban asociados con la evaluación del VHC del lactante: edad materna, raza materna, ruralidad, educación materna, paridad materna, número de consultas prenatales maternas, consumo de tabaco materno, co-infección materna con hepatitis B o VIH,  admisión en la UCIN, edad gestacional, pequeño para la edad gestacional, sexo del lactante, presencia de un defecto congénito de nacimiento o trastorno neonatal identificado al nacer (como convulsiones o lesiones de nacimiento), y cantidad de controles de niño sano.

Este modelo de regresión tuvo en cuenta los efectos aleatorios a nivel del hospital del parto. Se calculó el coeficiente de correlación intra-clase para determinar cuánto de la variabilidad en las pruebas fue contabilizada para ser agrupada a nivel hospitalario. Luego, se construyó un modelo similar para evaluar el resultado secundario de evaluación adecuada para el VHC, como se definió previamente.

Se llevo a cabo una serie de análisis suplementarios para probar la robustez de los supuestos del estudio. Primero, se evaluó el nivel de datos faltantes. En general, el 11,3% de las observaciones tenían datos faltantes. En cada una de las covariables faltaba un 0,5% de las observaciones, excepto para la cantidad de consultas prenatales, donde faltaba el 10,1% de las observaciones.

Se realizó un análisis suplementario utilizando imputación múltiple con 11 iteraciones para dar cuenta de estos datos faltantes. Luego, dado que las consultas prenatales tuvieron mayores niveles de datos faltantes, se realizó un análisis suplementario excluyendo las visitas prenatales como covariable.

La significación estadística se estableció en una P < 0,05 para todas las pruebas. El análisis estadístico se llevó a cabo utilizando R versión 3.5.1 (Fundación R para Estadísticas en Computación, Viena, Austria) y Stata versión 15.1 (Stata Corp, College Station, TX).

Entre 384.837 díadas madre-hijo de lactantes nacidos en Tennessee e inscriptos en TennCare de 2005 a 2014, un total de 4072 (1.1%) madres tuvieron infección por VHC durante el embarazo. Las madres con VHC positivo, en comparación con las madres VHC negativas, fueron más tendientes (P< 0,001) a ser blancas que afroamericanas (92,9% vs 6,4%), a tener más gestas (2 vs 1), a consumir tabaco (72% vs 29%), y tuvieron más probabilidades de ser hepatitis B positivas (2,5% vs 0,2%), y VIH positivas (0,6% vs 0,2%).

Los lactantes expuestos al VHC, en comparación con los no expuestos, fueron más tendientes (P <  0,001) a tener un menor peso al nacer (mediana de 3027 vs. 3204 g), a ser pequeños para su edad gestacional (21% vs 14%), y a ser admitidos en la UCIN (11,5% vs 6,9%).  Las díadas madre-hijo negativas para VHC fueron más tendientes a tener más consultas prenatales (mediana de 11 vs 10; P < 0,001), y a que los lactantes fueran amamantados (54% vs 33%; P < 0,001).

La prevalencia de lactantes expuestos al VHC aumentó cada año, de 5,1 por 1000 nacidos vivos en 2005 a 22,7 por 1000 nacidos vivos en 2014 (P < 0,001). En general, el 92,9% de las madres  VHC positivas eran blancas, en comparación con el 6,4% afroamericanas y el 0,6% de otras razas. Aunque las tasas de VHC permanecieron relativamente constantes para las madres que eran afroamericanas o de otras razas, las tasas de VHC crecieron bruscamente para las madres blancas.

Hubo variación significativa según el condado en las tasas de exposición al VHC, con las tasas más altas de exposición perinatal al VHC observadas en el este, predominantemente en los Apalaches, región de Tennessee.

En general, 946 (23%) lactantes expuestos al VHC fueron sometidos a cualquier prueba de VHC en los primeros 24 meses de vida, con una ligera variación interanual del 18% al 26%. La mayoría (57,3%) de las pruebas realizadas fueron pruebas de anticuerpos contra el VHC, en comparación con un 39% de pruebas de PCR de ARN de VHC y un 3,7% de pruebas de genotipificación de VHC.

La mayoría de los lactantes testeados (70%) se sometieron a una sola prueba para evaluar infección por el VHC. El número de pruebas, sin embargo, varió, con un valor atípico de 1 niño sometido a 13 pruebas de VHC. Hubo una variación significativa en el condado en las tasas de evaluación, con tasas más bajas de pruebas de VHC en el oeste de Tennessee.

De los lactantes expuestos al VHC que fueron analizados, 733 (18%) cumplieron con la definición de los autores de evaluación adecuada. Trescientos cincuenta y cuatro (48%) de estos niños adecuadamente evaluados tuvieron pruebas de anticuerpos contra el VHC en o después de los 18 meses de edad, 298 (41%) se sometieron a una prueba de PCR de ARN del VHC en o después de los 2 meses de edad, y 81 (11%) se sometieron a ambas pruebas.