Complicaciones cerebrales de la diabetes tipo 2

La diabetes se asocia con 2- 5 veces más riesgo accidente cerebrovascular-(ACV) isquémico,  1-5 veces más riesgo de ACV hemorrágico y 1-5-veces más riesgo de demencia. Además, los pacientes con diabetes tipo 2 tienen 1,5–2,0 veces  mayor probabilidad de padecer depresión mayor que aquellos sin diabetes

El ACV y la demencia también son más frecuentes entre los adultos con prediabetes que entre las personas con glucemia normal, lo que sugiere que los procesos de enfermedad cerebral comienzan antes del inicio de la diabetes. Es urgente identificar los mecanismos que vinculan la diabetes tipo 2 con trastornos cerebrales y mentales.

El ACV, la disfunción cognitiva y la depresión con frecuencia son comorbilidades en la diabetes y quizás compartan diversos mecanismos subyacentes. Uno de estos mecanismos podría ser la disfunción microvascular. En la diabetes tipo 2 la enfermedad microvascular afecta a muchos, sino a todos los órganos, entre ellos el cerebro.

La función cerebral óptima depende de una microvasculatura sana. La evidencia más directa de disfunción microvascular cerebral en la diabetes tipo 2 proviene de estudios in vitro y modelos animales, mientras que los datos de estudios en seres humanos son relativamente escasos.

Morfológicamente, los cambios de la microcirculación cerebral en la diabetes son el engrosamiento de la membrana basal y el aumento de la angiogénesis. Funcionalmente, los estudios sugieren aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y alteración de la regulación del flujo sanguíneo.

> Permeabilidad de la barrera hematoencefálica

La permeabilidad de la barrera hematoencefálica se puede evaluar a través de neuroimágenes o métodos bioquímicoss. En la resonancia magnética (RM) o la tomografía computarizada (TC) el realce del parénquima cerebral poscontraste hallado en varios estudios pequeños de diabetes tipo 2 sugiere aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. La identificación bioquímica también es posible porque la albúmina se origina solo a partir de la circulación sistémica y no puede atravesar una barrera hematoencefálica intacta.

El aumento de la relación entre albúmina del líquido cefaloraquídeo (LCR) y albúmina en sangre, llamado cociente de albúmina, es una medida indirecta de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. En un estudio, el cociente de albúmina fue mayor en pacientes con diabetes tipo 2 y en personas con demencia y también se asoció con marcadores en el LCR de disfunción microvascular endotelial (factor de crecimiento endotelial vascularr [FCEV], molécula 1 de adhesión intracelular y molécula 1 de adhesión celular vascular) y angiogénesis

> Reactividad cerebrovascular, autorregulación cerebral y flujo sanguíneo cerebral en reposo

La reactividad cerebrovascular se define como el cambio en el flujo sanguíneo cerebral en respuesta al aumento de la actividad neuronal (acoplamiento neurovascular) o a un estímulo metabólico o vasodilatador, como el aumento de la presión parcial del dióxido de carbono. Esta respuesta refleja la capacidad de la vasculatura cerebral, en especial arteriolas y capilares, para dilatarse frente al aumento de la demanda metabólica neuronal y es endotelio dependiente.

La reactividad cerebrovascular se puede evaluar a niver tisular, mediante la RM o a nivel de una gran arteria mediante la ecografía Doppler. La mayoría de los estudios mostraron disminución de la vasorreactividad en la diabetes tipo 2, indicativa de disfunción microvascular cerebral. Además, en otro estudio la diabetes tipo 2 se asoció con alteración del acoplamiento neurovascular y esta alteración se relacionó a su vez con alteración de la respuesta hemodinámica microvascular. La disfunción microvascular también podría contribuir a la alteración de la autorregulación cerebral, aunque los datos sobre esta en la diabetes tipo 2 son escasos.

La alteración del flujo sanguíneo cerebral en reposo podría ser otra manifestación de disfunción microvascular cerebral, pero no se sabe hasta qué grado la diabetes tipo 2 lo afecta y su interpretación es compleja. Esta alteración podría reflejar pérdida de tejido viable, podría ser causa de daño tisular o ambas. Además, el flujo sanguíneo cerebral en reposo podría aumentar o disminuir según la etapa de la enfermedad. Por ejemplo, podría estar aumentado al inicio de la diabetes tipo 2.mientras que en etapas más avanzadas de la enfermedad podría estar disminuído. Además, los marcadores de diabetes más avanzada (por ej. retinopatía, valores más altos de HbA1_c y mayor resistencia a la insulina) e hipertensión se asocian con disminución del flujo sanguíneo cerebral.

El aumento del flujo sanguíneo microvascular relacionado con el ensanchamiento arteriolar podría ser un fenómeno generalizado al inicio de la diabetes en muchos otros órganos además del cerebro. El aumento de flujo sanguíneo microvascular puede ser protector al principio, pero si no se acompaña de ensanchamiento venular, podría aumentar la presión capilar y contribuir a la larga al daño orgánico. Además, aún no se aclararon la base bioquímica, los mediadores responsables y el desarrollo en el tiempo de los cambios en el flujo sanguíneo cerebral en la diabetes tipo 2.

> Signos de la enfermedad cerebral de pequeños vasos

Los signos de la enfermedad cerebral de pequeños vasos  (ECPV) determinados por RM, podrían ser una manifestación de la disfunción microvascular cerebral. Estos signos son hiperintensidades y lagunas de presunto origen vascular, microhemorragias cerebrales, espacios perivasculares, atrofia cerebral total y microinfartos. Estos signos son los llamados marcadores terminales  de alteraciones de los pequeños vasos porque reflejan daño del parénquima cerebral que podría estar relacionado con diversos cambios funcionales y estructurales de los pequeños vasos.

La evidencia sugiere que la disfunción microvascular es la enfermedad de fondo que causa estas características. Por ejemplo, las características de la ECPV se asocian con aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y disminución de la reactividad cerebrovascular.

Además, la permeabilidad de la barrera hematoencefálica está aumentada en la sustancia blanca de aspecto normal de pacientes con otros signos de ECPV, empeora con la proximidad a la hiperintensidad de la sustancia blanca y se vincula con el desarrollo de nuevas hiperintensidades de la sustancia blanca con el tiempo.

La diabetes tipo 2 se asocia con aumento de los signos de ECPV, entre otros el aumento modesto del volumen de la hiperintensidad de la sustancia blanca, mayor número de lagunas y disminución leve del volumen total del parénquima cerebral. Además, en algunos estudios se halló una asociación con microhemorragias cerebrales.

> Cambios microvasculares retinianos

La retina ofrece una oportunidad sin igual para estudiar los cambios microvasculares del cerebro, ya que permite la visualización directa de la microvasculatura, que es imposible con las técnicas de neuroimágenes. Además, los vasos de la retina comparten semejanzas embriológicas, morfológicas y funcionales con la microvasculatura cerebral.

La diabetes tipo 2 está claramente asociada con la disfunción microvascular retiniana. Esta asociación incluye no solo la retinopatía diabética, sino también anomalías sutiles de la estructura microvascular (ensanchamiento arteriolar retiniano, mayor dimensión fractal y arteriolas más tortuosas) y de la función retiniana (disminución de la dilatación arteriolar y venular retiniana tras la estimulación con luz parpadeante), que anteceden a los signos clínicos de la retinopatía diabética.

Coincidente con la hipótesis de que la microvasculatura retiniana y cerebral se vinculan estrechamente, la retinopatía y las anomalías microvasculares retinianas sutiles se asocian con la presencia y la progresión de las características de la ECPV en la diabetes tipo 2.

Los signos de la ECPV progresan linealmente desde el metabolismo normal de la glucosa a la prediabetes y la diabetes tipo 2 y se asocian con los valores de la glucemia, incluso en la prediabetes. Además las anomalías retinianas sutiles, entre ellas el ensanchamiento arteriolar y la disminución de la vasodilatación arteriolar tras la estimulación con una luz parpadeante, se observan con más frecuencia en personas con prediabetes que en aquellas con metabolismo normal de la glucosa.

Estos datos sugieren que en la diabetes tipo 2 los procesos de enfermedad microvascular podrían comenzar mucho antes del inicio de la diabetes tipo 2 y contribuir a los trastornos cerebrales y mentales no solo en personas con diabetes tipo 2, sino también en aquellos con prediabetes o metabolismo de la glucosa normal.

Se cree que las células microvasculares endoteliales cerebrales, pericitos y astrocitos son blancos importantes del daño hiperglucémico porque no pueden disminuir la velocidad de transporte de la glucosa cuando la concentración de la misma aumenta. Se producen así altas concentraciones intracelulares de glucosa. Se cree que estos altos valores de glucosa intracelular inducen disfunción de estas células a través de diversas vías bioquímicas iniciadas por la sobreproducción de especies reactivas del oxígeno.

La hiperglucemia crónica también aumenta la formación extra e intracelular de productos finales de glicosilación avanzada(PFGA), que aumentan la expresión del receptor de los PFGA en numerosas células cerebrales, entre ellas las células microvasculares endoteliales, los pericitos y los astrocitos. Los PFGA y el aumento de la expresión del receptor de los PFGA tienen diversos efectos perjudiciales sobre estas células, como aumento del estrés oxidativo y producción de citocinas inflamatorias.

El aumento del estrés oxidativo y la inflamación contribuyen a la disfunción microvascular endotelial a través de la reducción de la disponibilidad de óxido nítrico. Además podrían interrumpir directamente la barrera hematoencefálica y dañar el tejido neuronal.

La obesidad, en especial la obesidad visceral, frecuente en personas con diabetes tipo 2, se asocia con disfunción microvascular en muchos órganos. En el cerebro, esta disfunción comprende la interrupción de la barrera hematoencefálica y la alteración de la regulación del flujo sanguíneo cerebral.

Los mecanismos de base de la asociación entre obesidad y disfunción microvascular cerebral son multifactoriales. La obesidad contribuye a la alteración de la vasodilatación en la que participa la insulina. La resistencia a la insulina en el cerebro también tiene otros efectos perjudiciales, como aumento del estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y disminución de la viabilidad neuronal. La hipertensión y la diabetes tipo 2 habitualmente coexisten.

La hipertensión, la diabetes tipo 2 y en menor grado la obesidad y la resistencia a la insulina, causan rigidez de las grandes arterias y esto aumenta la presión pulsátil que se transmite distalmente y puede dañar la microcirculación.

La microvasculatura cerebral es especialmente vulnerable. En cambio, la microvasculatura de otros órganos podría ser capaz de protegerse a través de la autorregulación o la remodelación vascular o ambas. La baja impedancia microvascular del cerebro podría explicar por qué, en la diabetes tipo 2, el cerebro resulta afectado más frecuentemente por la enfermedad microvascular que los órganos con alta impedancia microvascular.