Impacto de la terapia con ISRS | 09 AGO 20

Riesgo de conversión de deterioro cognitivo leve a demencia de Alzheimer

El deterioro cognitivo leve se define por el rendimiento cognitivo deteriorado que no cumple con los criterios para la demencia. Tiene un alto riesgo de progresión a demencia de Alzheimer.
Autor/a: C. Bartels, M. Wagner, S. Wolfsgruber y colaboradores Am J Psychiatry 2018; 175:232–241
Introducción

La depresión en la vejez se asocia con un mayor riesgo de EA. Las razones subyacentes aún son tema de debate, pero las posibilidades incluyen la depresión como un pródromo de la enfermedad, un síntoma temprano, un factor de riesgo de buena fe o un factor de confusión asociado con las comorbilidades, como la enfermedad vascular, que a su vez predisponen a la EA.

Experimentos en modelos animales han sugerido que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) pueden reducir la carga de placa amiloide y el deterioro cognitivo, presumiblemente por estímulo del procesamiento no amiloidogénico de la proteína precursora de amiloide (APP).

En humanos cognitivamente normales, se ha encontrado que la medicación a largo plazo con el ISRS citalopram está asociada con una menor carga de placa amiloide, y se encontró que el tratamiento agudo con citalopram reduce la tasa de β-amiloide recién generado.

Varios estudios aleatorizados y controlados con placebo han evaluado el efecto de los ISRS en la cognición en la demencia de Alzheimer, encontrando efectos favorables, sin efectos, o incluso efectos desventajosos del tratamiento con ISRS. Con una excepción, estos estudios cubrieron solo períodos cortos de tiempo, que van de 8 a 24 semanas.

Con base en los prometedores efectos de los ISRS en modelos animales y la falta de estudios clínicos prospectivos y grandes, nuestro objetivo fue probar la hipótesis de que el tratamiento con ISRS puede estar asociado con:

1) Un menor riesgo de EA en pacientes con DCL y antecedentes de depresión.

2) Una progresión retardada de DCL a Alzheimer.

3) Concentraciones alteradas del biomarcador de LCR amiloide-β1-42, como lo sugieren los estudios preclínicos.

Con ese fin, analizamos datos de la cohorte multicéntrica, prospectiva, longitudinal de la Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer (ADNI). Hasta ahora, esta cohorte ha inscrito a más de 1,500 participantes, predominantemente pacientes con DCL amnésico o Alzheimer, así como sujetos de control cognitivamente normales, todos los cuales se someten a extensas evaluaciones neuropsicológicas anualmente.

La cohorte ADNI es excepcional, ya que proporciona un conjunto único de datos de participantes diagnosticados por expertos, incluidos datos de resonancia magnética, datos genéticos y datos sobre LCR y biomarcadores en sangre.

Métodos

Los conjuntos de datos de 755 participantes actualmente no deprimidos de la cohorte longitudinal de la Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer Alzheimer’s fueron evaluados por análisis de Kaplan-Meier y análisis de varianza y covarianza con el estado de ApoE4 y la edad como covariables.

Resultados

> Comparaciones entre grupos de características basales

Un total de 755 participantes de ADNI con datos de referencia del LCR se incluyeron en este análisis. Esta submuestra fue representativa de la muestra completa de ADNI con respecto al género, el número de alelos ApoE4, la educación, el origen étnico, el puntaje MMSE de referencia y los ensayos de suma de la Prueba de aprendizaje verbal auditiva Rey y los puntajes olvidados.

El período de seguimiento medio fue de 691 días (DE = 646). La duración media del tratamiento antidepresivo fue de 2.256 días.

> Diagnóstico basal de DCL o demencia de Alzheimer e historia de depresión

El diagnóstico basal de DCL se asoció con una probabilidad 2.60 veces mayor de antecedentes de depresión en comparación con el grupo cognitivamente normal, y el diagnóstico basal de EA se asoció con una probabilidad 3.77 veces mayor.

> Historia de depresión y tasa de conversión de DCL a demencia de Alzheimer

La historia de depresión no se asoció con una tasa elevada de conversión de DCL a enfermedad de Alzheimer. El análisis de supervivencia en el grupo DCL reveló probabilidades acumulativas comparables de progresión a EA en pacientes con DCL  y antecedentes de depresión en comparación con pacientes con DCL y sin depresión previa.

Historia de depresión, tratamiento de ISRS a largo plazo y progresión de DCL a EA

La probabilidad acumulada de progresión fue menor en el subgrupo tratado con ISRS en comparación con el subgrupo de otros antidepresivos. El grupo de depresión previa-otros antidepresivos también se asoció con tasas de conversión más altas en comparación con el grupo sin depresión previa-sin antidepresivos.

Luego, los autores investigaron si la duración del tratamiento con ISRS estaría asociada con diferentes tasas de conversión de DCL a EA. Con este fin, dividieron el grupo anterior de depresión-ISRS por en grupos de tratamiento a corto plazo y a largo plazo.

La probabilidad de progresión de DCL a EA fue menor en pacientes con antecedentes de depresión y tratamiento de ISRS a largo plazo en comparación con el tratamiento con otros antidepresivos.

El análisis de Kaplan-Meier restringido a los primeros 3 años del período de observación mostró una probabilidad significativamente menor de conversión a EA en pacientes con DCL con antecedentes de depresión y tratamiento con ISRS a largo plazo en comparación con todos los demás grupos. El riesgo de conversión aumentó en pacientes con DCL con antecedentes de depresión y otros tratamientos antidepresivos en comparación con el grupo sin depresión previa y sin antidepresivos.

En momentos posteriores, es decir, después de más de 3 años de observación, la ventaja asociada con el tratamiento con ISRS a largo plazo en participantes previamente deprimidos se disolvió y la probabilidad de demencia posterior de Alzheimer se volvió similar a la de todos los demás grupos.

> Tratamiento con ISRS y niveles de amiloide-β 1- 42 en LCR de pacientes con DCL

Los autores también analizaron si, en el grupo DCL, la depresión previa podría estar asociada con concentraciones más bajas de amiloide-β1-42 en el LCR o tau, p-tau 181 y proteína precursora de amiloide (APP) más bajas, lo que reflejaría un aumento de la patología de la enfermedad. Sin embargo, los niveles de biomarcadores en LCR no difirieron entre aquellos con y sin antecedentes de depresión en el grupo de DCL.

Si el tratamiento con ISRS confiere un efecto beneficioso al inhibir la generación de amiloide-β, como se ha propuesto, los niveles en LCR de los productos de escisión de APP amiloidogénicos, como la APP-β soluble  (sAPP-β) y amiloide-β, debe ser menor en el grupo de tratamiento con ISRS.

Para descifrar un posible efecto del tratamiento con ISRS en el amiloide-β en LCR, los autores dividieron el grupo DCL en los subgrupos de tratamiento con antidepresivos depresión previa: ISRS, depresión previa con otros antidepresivos y depresión previa sin antidepresivos.

El análisis de varianza unidireccional no reveló efectos del tratamiento sobre el LCR (amiloide-β 1-42, tau, p-tau 181, o niveles de sAPP-β), o cualquier diferencia significativa entre los grupos de tratamiento en el grupo DCL.

Discusión

En este estudio de la cohorte ADNI los autores descubrieron, de acuerdo con hallazgos anteriores, que el DCL y la demencia de Alzheimer están asociadas con antecedentes de depresión. En particular, encontraron un retraso de aproximadamente 3 años en la progresión de DCL a EA en pacientes con depresión previa que recibieron tratamiento con ISRS a largo plazo.

 

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